抗凝药物和抗血小板药物与硬膜外麻醉

prince · 发表于 2008-11-20 22:24

一
、围术期抗凝药物与硬膜外麻醉
长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。合理的抗凝治疗
可以降低静脉血栓栓塞风险达B0％，降低机械心脏瓣膜置换术后病人动脉血栓栓塞的风险可达75％，和房颤病人血
栓栓塞的66％⋯ 。
1．香豆素衍生物
代表药物为华法林，是口服抗凝药。华法林在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌转化，阻止了维生素K的反复
利用，影响凝血因子Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 、X的羧化，使这些因子无凝血活性，从而影响了凝血过程。华法林生物利用度高，口服
90min后其血药浓度即可达到峰值，因其对已合成的上述凝血因子无抑制作用，故产生抗凝作用较慢。一般需要8～12
h后起效，1—3 d达到高峰，停药后其抗凝作用还可持续25 d。此外，华法林还抑制抗凝蛋白c和s的羧化。凝血酶原
时间(PI’)主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，使用华法林抗凝治疗时，应将PI’的国际标准化比值(INR)维持
在2—3。
2．肝素
肝素包括标准肝素，即普通肝素或未分级肝素或未组分肝素(unfractionated heparin，UFH)和低分子量肝素(1ow
molecular weight heparin，LMWH)。静脉注射后肝素立即与抗凝血酶Ⅲ(AT．Ⅲ)结合，使凝血酶(因子Ⅱa)、因子X a、IX a、
Ⅺa和Ⅻa失活，发挥强大的抗凝作用。
(1)标准肝素
UFH抗凝呈非线性效应，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。在治疗剂量水平，UFH的代谢主
要依靠血管内皮细胞和巨噬细胞，在细胞内被降解，极少以原形从尿排出。UFH的半衰期与剂量有关，静脉注射UFH
100、4O0、800 IU／kg，半衰期分别为1、2．5、5 h。与肝素有关的出血风险随剂量增加。
UFH在低剂量(≤5 000U)时即可抑制IX a，因此监测活化部分凝血活酶时间(APrr)可以了解其抗凝程度。此外，
UFH可能会引起血小板减少，所以使用3—5 d须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，还应在7 10 d和14 d复查。
若出现血小板迅速或持续降低达30％以上，或血小板计数<1o5，mm3，应停用UFH。
静脉注射鱼精蛋白可以中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1 mg：UFH100U，在计算鱼精蛋白剂量时仅需
考虑4～6 h内的UFH总量，而中和皮下注射的肝素需要多
次使用鱼精蛋白。
(2)低分子量肝素
LMWH平均分子量在4 000～6 000道尔顿之间，一般用于皮下注射，它对因子X a的抑制作用比因子Ⅱa大。I．,MWH
主要经肾脏清除，其半衰期是UFH的3—4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，1次／日的抗凝效果超过UFH 2或3次／日的
效果。临床应用无需常规监测APrr，如需监测可采用抗因子)【a活性单位。妊娠期间全血容量增大，而肾血浆清除率增
高；肾功能不全病人则可能有药物蓄积，因此妊娠和肾功能不全病人使用IMWH时要监测血浆抗因子X a活性。达治
疗作用所需的抗因子X a活性为0．3—1．0 IU／ml，预防作用所需抗因子X a活性为0．1—0．4 IU／ml。LMWH较少诱发血小
板减少症，但仍可能在用药5～8 d后发生，故应在用药初1个月内定期复查血小板计数。
Lh1wH抗凝治疗在临床应用越来越广泛，如，不稳定性心绞痛的预防和治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑梗死、肺栓
塞以及肾病综合症的治疗，在一些领域，如心血管介入治疗和血液透析，已经明确提出用LMWH来代替UFH。
3．直接的凝血酶抑制剂l5】
直接的凝血酶抑制剂主要包括水蛭素和阿加曲班。与肝素不同，直接的凝血酶抑制剂既可以和血液中的凝血酶结
合，也可以和附着在血凝块上的凝血酶结合。而且，它们抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与。此外，该类药物
不与血浆蛋白和血管内皮细胞结合，也不与血小板第4因子结合，因此，其抗凝效果确切，可预测性强。在健康志愿者，
重组水蛭素的半衰期为60 rain，经肾脏排泄；阿加曲班的半衰期为45 rain，经过肝脏排泄。一些代谢产物可能还具有生
理活性，在中度肝功能受损病人其半衰期延长4倍以上。以1—3 g·kg一·min 速率(栓塞预防性剂量)输注阿加曲班，
在停止输注3h后，其血浆浓度降至不可检测水平，而APrr在1—2 h内恢复到使用前水平。
直接抗凝血酶药物治疗剂量窗窄，且无特异拮抗药，因此限制了其在临床应用。
4．硬膜外麻醉
(1)能否实施硬膜外麻醉
对于围术期抗凝治疗的病人能否进行硬膜外穿刺及置管一直是有争议的临床问题。在抗凝病人进行上述操作时，
可能损伤血管而出现硬膜外血肿，从而导致脊髓受压，甚至出现截瘫。即使不进行硬膜外穿刺，接受抗凝治疗的病人也
有硬膜外自发性血肿的可能。对于已经出现临床症状的硬膜外血肿，如果在8h内不进行外科处理，病人脊髓功能将很
难恢复。硬膜外导管拔出与置入导致硬膜外出现血肿的风险接近，因此应该予以同样的重视。从实验室检查的角度考
虑，实施硬膜外麻醉的禁忌症主要包括】：INR>1．5；AVIT>4o 8；血小板计数<50ooo／~ 此外，对血小板功能异常者，如
血小板无力症病人也不应实施硬膜外麻醉。
(2)如何实施硬膜外麻醉
美国区域麻醉(神经阻滞和椎管内麻醉)协会的建议如下：如果皮下注射低剂量标准肝素，应在硬膜外穿刺操作完
成后进行。如果静脉注射标准肝素，应在硬膜外穿刺6h前停用；如果术中需要继续使用肝素，应该在硬膜外置管1 h后
使用；停用肝素6 h以上，且当ACT和AVIT正常后才可拔出导管；恢复使用肝素应该在拔管1 h后。尽可能使用低浓度
局麻药，以利于早期发现下肢神经功能异常。应重视观察术后神经功能恢复状况，对操作时反复穿刺或出血的病人应加
强监测 J。对于使用低分子量肝素的病人，硬膜外穿刺应在上次应用LMWH后l0—12 h进行，术中恢复使用至少应在置管2 h
后；如果操作时曾反复穿刺或出血，LMWH恢复使用应推迟24 h。拔出硬膜外导管应在上次使用LMWH 10—12 h后进
行，恢复其使用至少应在拔管2 h后。如果选择椎管内阻滞，应考虑使用单次蛛网膜下腔阻滞，术后密切监测下肢神经功
能。对口服抗凝药(如华法林)病人，在进行硬膜外穿刺前应停用3 5 d，INlt恢复正常后方可穿刺，硬膜外导管拔出后
可以恢复使用抗凝药。
二、围术期抗血小板药物与硬膜外血肿
动脉血栓的防治主要以抗血小板为主，长期的抗血小板治疗常用于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。
1．阿司匹林
阿司匹林不可逆地抑制血小板膜上的环氧化酶，从而抑制血栓素 (Tx )的合成与释放，最终抑制Tx 诱发的血
小板聚集。尽管阿司匹林的血浆半衰期只有20 min，但由于其不可逆性抑制特性(40—50 mg／d的阿司匹林就足以完全
抑制血小板环氧化酶功能)，在血小板的生存期内8—10 d，其功能始终处于抑制状态，直至新的血小板产生，才能维持
其正常的聚集功能。
2．噻氯匹定和氯吡格雷
噻氯匹啶是强效血小板抑制剂，阻断血小板二磷酸腺苷(ADP)受体，抑制ADP所引起的血小板聚集。氯吡格雷是新
一代的ADP受体拮抗剂，其抗血小板活性是噻氯匹啶的6倍，耐受性良好，对血液副作用少于噻氯匹啶。与阿司匹林
类似，氯吡格雷不可逆地抑制血小板功能，由于作用机制不同，二者常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和
急性冠脉综合征病人，以协同拮抗血小板聚集功能。
3．糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂主要包括阿昔单抗、替罗非
班和埃替非巴肽。阿昔单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体片断，作用于血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体，阻断纤维蛋白原与之结
合，从而抑制血小板聚集。其单次静脉注射后，剂量的2／3在数分钟内与Ⅱb／Ⅲa受体高亲和结合，其余游离部分则快
速从血浆清除。停止阿昔单抗持续输注后，其游离部分药物浓度在6 h内迅速降低，而与受体结合部分的清除则相当缓
慢，7 d后，约仍有25％的受体被拮抗。由于缺乏特效的拮抗剂，当急需恢复血小板的功能时，输注血小板是唯一的选择。
4．硬膜外麻醉
(1)硬膜外血肿
服用阿司匹林的病人能否选择硬膜外麻醉也存有争议，主要的顾虑与抗凝病人类似。然而，即使服用阿司匹林的病
人出现硬膜外血肿，也可能为自发性和特发性，而与硬膜外麻醉无关。Weber等报道，1例64岁心血管疾病女病人长
期服用阿司匹林(100mg／d)，在，出现不明原因硬膜外血肿，而病人血小板计数、Pr及Am 均无异常。Hydera]]yLlo
也有类似报道：1例，接受髋关节置换术的强直性脊柱炎病人，术前未停用阿司匹林80 mg／d，于．。间隙行硬膜外．蛛网
膜下腔联合麻醉，穿刺及置入硬膜外导管顺利，术后继续服用阿司匹林325 mg／d预防血栓形成，术后36 h病人诉下肢感
觉及运动功能完全丧失，MRI扫描显示：B 出现硬膜外血肿。Kreppel等⋯ 对613例硬膜外血肿病人进行了分析，结
果显示近1／3硬膜外血肿为特发性，其它则可能与多因素有关，如损伤、动静脉畸形、抗凝治疗尤其是低分子量肝素抗凝
治疗等，而阿司匹林及其它的非甾体抗炎药(NSAJDs)并未明显增加硬膜外出血几率。
(2)阿司匹林与硬膜外血肿的关系
硬膜外麻醉时，出现硬膜外血肿几率约为1：190 000。其中，硬膜外置管、病人术前存在凝血疾病以及围术期静脉
全量肝素抗凝治疗等为主要的致病因素，而低剂量肝素预防治疗血栓以及服用NSAIDs如阿司匹林与硬膜外血肿关系并
不密切。多项研究表明：在实施椎管内阻滞时，服用阿司匹林并不增加硬膜外出现血肿的几率，或者二者之间可能并
没有必然联系[1O~13]。硬膜外穿刺时出血(穿刺针或硬膜外导管见血)与术前存在的凝血疾病、病人的年龄、性别、穿刺针
大小、穿刺路径、是否为多个间隙穿刺、穿刺次数以及是否穿透硬脊膜有关。因此服用NSAIDs的病人硬膜外麻醉时，硬
膜外血肿的几率可能并不高于未服用NSAIDs的病人。
(3)如何实施硬膜外麻醉
法国麻醉协会建议，服用阿司匹林60—325 mg／d及其它非选择性非甾体抗炎药并不影响实施硬膜外麻醉。尽管如
此，对未停用阿司匹林病人进行硬膜外穿刺时，应该熟练穿刺技术，尽可能减少穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术
后密切监测周围神经功能[1 。鉴于目前的医疗责任及纠纷问题，北京协和医院仍然要求择期手术病人在术前停用阿司匹林至少一周。
服用选择性高的环氧化酶2抑制剂无需停药；血小板ADP受体拮抗剂。如氯吡格雷应停用7d以上；而
糖蛋白Ⅱb／1]Ia受体拮抗剂，如阿昔单抗和替罗非班至少应停药2 d。这些药物在硬膜外导管拔出后均可恢复使用。

qiuli188 · 发表于 2008-11-22 20:16

虽然各种抗凝药物和抗血小板药物对硬膜外操作有不同标准，但是“鉴于目前的医疗责任及纠纷问题，北京协和医院仍然要求择期手术病人在术前停用阿司匹林至少一周。服用选择性高的环氧化酶2抑制剂无需停药；血小板ADP受体拮抗剂。如氯吡格雷应停用7d以上；糖蛋白Ⅱb／1]Ia受体拮抗剂，如阿昔单抗和替罗非班至少应停药2 d。这些药物在硬膜外导管拔出后均可恢复使用。”对于北京协和医院的这个要求和经验，是值得我们借鉴和学习的。