椎管内氯胺酮应用研究进展

仁者爱医 · 发表于 2008-4-9 17:03

椎管内氯胺酮应用研究进展

氯胺酮是苯环已哌啶的衍生物，1985年由Domino等人引入临床。作为非巴比妥类静脉全麻药，氯胺酮有意识消失快、呼吸影响小、镇痛作用强、亚麻醉剂量即有镇痛作用等优点，因此，尽管它有一些不良反应，几十年来仍为麻醉医师最常用的麻醉药之一。

药理学研究表明，静脉氯胺酮作用于体内多种递质系统，甚至可产生局麻作用而用于静脉局部麻醉。因此，一些学者致力研究探讨氯胺酮用于局部麻醉与镇痛的可能性。

1982RH ，氯胺酮注入人硬膜外腔产生镇痛作用首见报道后，各种有关推管内氯胺酮药理学、毒理学和临床应用研究相继发表，目前方兴未艾。本文拟就椎管内氯胺酮研究基础及临床研究最新进展作一简要回顾。

1 椎管骨氯胺酮的作用

1.1麻醉镇痛作用

有动脉实验研究显示，鞘内注射氯胺酮后，脑脊液中氯胺酮浓度在幅度增加，产生完全的运动和感觉阻滞，即产生麻醉作用，但一些学者认为鞘内单纯氯胺酮不能产生很好的麻醉作用。

Waler等[1]给鼠鞘内注射生理盐水，右旋或左旋氯胺酮，观察氯胺酮对爱兰台胶所致的炎性痛觉高敏反应的作用结果：生理下车水生效，左旋氯胺酮只有在500μg时才有效，而右1氯胺酮在0μg、15μg、100μg均有明显的抗痛作用。一方面提示鞘内注射氯胺酮有减轻疼痛反应的作用。另一方面提示氯胺酮的镇痛效果与其旋性质有关。

Muller等[2]在40例癌症病人每年持续鞘内输注氯胺酮10mg+吗啡100mg+可乐定30mg+利多卡因20mg+NS/12ml或仅吗啡10mg+可乐定30mg+利多卡因20mg+NS/12ml，同时给予背景剂量的吗啡缓释解胶囊（SRM）。结果：用氯胺酮者，SRM用量明显减少，无明显副作用。

硬膜外大剂量氯胺酮有运支阻滞作用，低剂量时有明显镇痛作用。Alam等[3]把54只Wasstar鼠等量分成9组，分别从硬膜外或静脉给予不同剂量的氯胺酮，以观察氯胺酮对抗内脏感觉刺激和躯体感觉刺激引起的反应的作用。结果发现静脉和硬膜外氯胺酮均能对抗内脏和躯体刺激反应，对抗内脏刺激反应用药量偏高，而硬膜外用药量较少[3]。

临床上，硬膜外氯胺酮主要与吗啡等阿片类药物或局麻药伍用于术后镇痛或癌性镇痛。Findlow等在40例睾丸固定术小儿，随机采用0.25%布比卡因1ml/kg+氯胺酮0.5mg/kg骶管阻滞和0.25%布比卡因0.5ml/kg伤口浸润，比较两组镇痛效果，结果氯胺酮骶管阻滞组术后镇痛时间中位数为10h，布比卡因局麻神经阻滞组术后镇痛时间中位数为2.9h，两组运动阻滞、尿储留、术后恶心、呕吐等不良反应发生率极低，且无差异[4]。

Yang等[5]在40例晚期癌症病人硬膜外注射1mg氯胺酮2次/d，使病人吗啡用量从（0.38±0.4）μg/d降到（0.17±0.02）μg/d，VAS评分从7.95±0.25降到2.2±0.17。未见明显副反应。

硬膜外氯胺酮的超前镇痛作用研究亦比较多。Huhn等[6]在60例上腹部肿瘤手术病人，随机地于麻醉前或切除肿瘤后，于硬膜外加入2mg吗啡和60mg氯胺酮，比较术后两组病人镇痛情况。结果显示麻醉前组镇痛时间（31.1±16.0h）明显长于术中组(21.1±±12.0h)，术后镇痛药用量亦明显少。故硬膜外氯胺酮吗啡有明显的超前镇痛作用。

1.2椎管内氯胺酮对心血管及呼吸系统作用

Martin等[7]对6只安氟醚麻醉犬，每45kg硬膜外用氯胺酮2mg/kg加1ml盐水，有创地观察用药前后各项血流动学力指标及呼吸功能，结果显示，用药前后试验犬血流动力学相当稳定。呼吸功能无明显变化。早在1985年Isas等[8]亦观察到硬膜外4mg/10ml氯胺酮术后镇痛效果好，无明显呼吸抑制。

1.3毒性作用

Malinovsky等[9]研究了鞘骨氯胺酮对脊髓的神经毒性作用，结果显示，光镜下看不出氯胺酮对脊髓有何损害，但血脑障碍研究显示鞘内氯胺酮有神经毒性表现。以后有研究显示，这种毒性作用可能是氯胺酮中防腐剂氯化苄甲氧胺所致，因此，建议硬膜外或鞘内使用无防腐剂的氯胺酮。

1.4其它作用

临床用于疼痛辅助治疗时，椎管有氯胺酮有时会出现运动阻滞，但少有临床意义。术后恶心、呕吐少，一般都在单独使用时偶见。有出现幻觉或恶梦的报道，但极为罕见。

2 椎管内氯胺酮作用机理

椎管内氯胺酮麻醉与镇痛的机理还不清楚。一般认为它可阻断N-甲基-D门冬氨酸（NMDA）受体，并与阿片受体相互作用，也可能作用于胺能（5-羟色胺能，去甲明上腺素能，多巴胺能）系统，还可能抑制有髓鞘神经纤维的传导。

研究表明，脊髓内亦存在着大量NMDA受体。NMDA受体可介导细胞对长时间刺激反应的兴奋的长时间加强，从而诱导和保持长时间的应激反应。而NMDA阻断剂不仅消除了疼痛，还能防止或阻断中枢过敏化状态。阿片类药作用于C纤维末端节前抑制性阿片受体，因而阻断或延迟了兴奋。由于药类药物不同的作用机理，当两药合用时便产生很强的抑制伤害刺激的作用。

Crisp等[10]用Methysergide和Phentolamine可逆转椎管内氯胺酮的作用，破坏脊髓双外侧束和后外侧束，其镇痛作用亦消失。说明椎管内氯胺酮的作用依赖于下行疼痛抑制通路。

Hiroki等[11]采用脊髓内诱发电位研究椎管内氯胺酮的机理，结果认为氯胺酮可直接抑制局部神经轴突的信号传导。

3 小结

椎管内氯胺酮的作用日益受到重视。椎管内氯胺酮有麻醉和镇痛作用，甚至对阿片类耐药的病人亦有良好效果。椎管内氯胺酮循环稳定。不抑制呼吸，其它副作用亦少见。椎管内氯胺酮作用机理可能与阻断髓内NMDA受体有关，还可能依赖于下行疼痛抑制通路以及直接阻断局部神经纤维的传导。总之，椎管内氯胺酮很有临床意义，其作用及其机理值得有进一步研究