ASA 2015 知识更新（四） 心血管手术中的脑保护策略

朱少怀2015

心血管手术中的脑保护策略ASA 2015知识更新（四）
心脏手术后的神经系统方面的并发症有各种不同的表现，包括脑卒中（1-3%）、谵妄（30-50%）、术后认知功能障碍（POCD，术后一个月的发生率约20-30%）。研究通过敏感的核磁共振弥散加权成像（DWI）检测心脏手术后患者的脑功能, 提供了重要的手术后隐性脑损伤发生。DWI是磁共振（MR）序列检查。能探测到急性脑缺血损伤后数分钟到2周之间的变化。在一个系统的回顾性研究中，446例患者均接受心脏手术，其中29%的患者DWI提示有新的缺血改变。这些缺血灶通常大小不等（1-10mm）。它们一般在血管区域，最多见在额叶和分水岭区域。因为这些病变常不伴随这卒中的临床症状，所以对那些无症状的患者的临床意义仍存在争论。在人群中的纵向研究发现，最初那些没有临床症状的DWI脑梗死患者随后进展引起POCD和痴呆的危险性比那些MRI诊断没有脑梗死的患者较大。

可能机制：
心脏手术后脑损伤目前有两种可能的的机制：脑的较大的或微血管血栓和脑的低灌注。一般认为临床表现主要取决于损伤的范围和区域（例如运动区域或认知区域），但是更重要的是血栓和低灌注并不一定是孤立的出现，他们可能同一或不同的区域共同存在。体外循环过程的炎性反应、器官缺血/再灌注及遗传易感性可能有助于进一步损伤。
脑血栓有多个来源，包括升主动脉粥样硬化粥样斑块脱落、来自心内切开术吸引物中的脂肪滴、血栓、其他的颗粒物和空气。低灌注引起的脑损伤可能更常见，因为越来越多的患者存在先前存在的和临床无症状的脑血管疾病。这方面的关注被数据进一步证实，大约27-43%的患者在体外循环期间发现局部或全脑血缺氧，反映这些病人脑氧供需不平衡。进一步的研究发现，DWI检查发现68%的心脏手术后脑卒中患者是低灌注分水岭型卒中。脑低灌注可能在非体外循环手术中更需要关注，当心脏移位时导致全身性低血压和较高的脑静脉压。一项研究表明15%的患者接受不停跳冠脉搭桥手术（CABG）时行EEG检测和近红外光谱（NIRS）饱和度发现脑缺氧。

脑保护策略
脑缺血经典的分类为局灶性和全脑性脑缺血两大类。脑缺血损伤时脑细胞储存的能量迅速被耗尽，导致细胞发生去极化然后兴奋性神经递质释放。脑缺血引起多种传导通路（缺血级联反应）被激活，持续数小时甚至数天不等，这些级联反应最后决定了脑损伤的程度和功能。其他的损伤通路也被激活导致钙稳态发生改变、自由基产生、蛋白激酶的激活和细胞凋亡的开始，分布在海马、皮层、小脑、纹状体和丘脑间的敏感神经元较易受损。缺血区周围的组织是有活性的，但是这些组织细胞是非常脆弱的易在原发损伤后发生继发性梗死（缺血半暗带）。预防心脏手术后脑损伤是不同于那些非手术的脑卒中患者的的抢救性治疗，脑保护措施可以分为几种基本的策略：1）预防血栓引起的脑损伤；2）保证脑氧供需平衡；3）预防对缺血性半暗带的继发性脑损伤。
减少脑血栓的发生
实施不停跳CABG手术已经被提议是一种有效的方法可以减少体外循环下的微血栓进入体循环后引起的损伤。然而，若干个前瞻性随机试验比较下来，在冠状动脉搭桥术病人中并不能证明非CPB患者卒中或POCD的发生率较CPB的降低。决定实行不停跳CABG的患者必须个体化，目前的数据并不能证明这种手术方式明显能改善神经系统的预后。
升主动脉粥样硬化是一个可能导致卒中或POCD的危险因素。在目前的脑卒中患者中，升主动脉粥样硬化与血液高凝状态密切相关，从而增加卒中复发和死亡的风险。检测和外科手段处理主动脉粥样硬化的是临床上关键问题，主动脉外超声比直接触诊或经食管超声检测主动脉粥样硬化更敏感。这种方法允许外科医生在主动脉插管和阻断时来识别和避开动脉粥样板块。主动脉粥样硬化的患者行外科手术处理的方法包括：1）转换为非体外循环手术；2）使用替代部位行体外循环插管；3）近端搭桥患者采用单次阻断技术避免部分主动脉阻断；4）采用室颤而不是心脏停搏来避免阻断；5）采用动脉移植避免近端吻合；6）在循环停止时置换升主动脉。已经有报道研究表明经主动脉外超声引导下的手术可以减少血栓风险，改善神经系统预后。7项meta研究发现不停跳CABG患者，若仅仅是主动脉微小操作的脑卒中发生率约0.31%，而使用侧壁钳或近端吻合装置的发生率约1.35%（p=0.003）。
向纵隔内注入CO2可能会通过替换更多的可溶性空气中的二氧化碳在外科伤口来增加血管内栓子的吸收率。这种减少神经系统并发症的策略的有效性并不是很清楚，但是它的使用几乎没有风险。在犬的CPB实验中，发现心内吸引物中脂质含量很高，并且是脑脂质微栓子的来源。根据动物数据和人类推理的数据，许多中心采用丢弃心内吸引物或者是用一个细胞过滤装置处理后再返回体外循环。由于这种做法会导致血小板和凝血因子的缺失，尤其当吸引量增加时，会增加输血的几率。输血可能性增加应该是一个重要的考虑因素，因为异体红细胞（PRBC）和血小板输注与心脏手术后卒中的风险的增加明显相关。Rubens 等报道冠状动脉搭桥术和/或主动脉瓣手术中心脏内吸引出的血液经一个细胞过滤装置或直接回输到CPB中的患者术后1周或3个月POCD的发生率没有统计学差异。但是Djaiani 等发现在CABG手术中用持续流动的细胞过滤装置处理心内吸引出的血液6周后POCD的发生率明显降低。在用细胞过滤装置和对照组相两组之间，经颅多普勒（TCD）检测到栓子数量在上面两个报道中并没有统计学差异。这两组研究中，采用细胞过滤组比对照组输血率发生高。这样，这个数据与是否常规用细胞过滤装置处理心内吸引物可以改善神经功能预后是冲突的。任何优势可能需要靠的是吸引血液的量和或设备的类型。

改善脑氧供需平衡
血压管理：在体外循环中采用α稳态PH管理时，脑血流量（CBF）的自动调节可以维持功能，这样， 50 mmHg或更低的血压可以保证脑血流，因此较低的平均动脉压可以被接受。这种做法是否适用于越来越多的脑血管病患者是不明确的。Gottesman等研究发现，在体外循环期间若MAP较基础值下降≥10mmHg与分水岭型脑卒中的发生明显的相关。其他的一些研究数据认为在体外循环期间MAP维持在80～90mmHg可以明显减少术后谵妄和早期的POCD的发生率。我们的研究小组在动物和临床研究中，发现在体外循环中通过经颅多普勒超声（TCD）或者近红外线光谱仪（NIRS）可以通过实时持续监测脑血流的自动调节功能，提供一种新的方法指导个体化MAP。这种方法允许MAP在个体的自身调节范围充分优化，从而减少潜在的脑低灌注。我们已经发现在成人体外循环中允许脑血流的最低平均MAP是66mmHg（95%CI，65-58mmHg）。尽管如此脑血流自身调节的血压范围是40～90mmHg。更重要的是脑卒中的患者自动调节血压的阈值比没有卒中的患者高得多(CVA,74±15 mmHg; no CVA, 66±12 mmHg, p=0.054)。我们也发现了MAP低于脑血流自动调节范围底限的幅度和持续时间与术后急性肾损伤、主要器官的发病率、死亡率、卒中、谵妄和脑损伤有明显的相关性。我们越来越多的经验表明实时监测脑血流自动调节功能可能是必要的需要确定最佳的CPB时的MAP。此外，个体化MAP可能导致更好的器官灌注和更好的病人转归。

温度管理
大量的实验室数据证明低温通过多种机制提供神经元保护。临床上，低温已被证明可以改善心脏骤停后昏迷患者的神经功能恢复23。低温可能延长复杂主动脉手术中循环阻断时间的耐受性，但是还没有临床数据显示低温能在常规心脏手术提供强有力的神经保护作用。这可能是因为低温不是在脑危险的所有时期缺失或复温过程中不经意的复温过高导致了低温的无效性。这后者可能是由于脑血管接近主动脉插管（动脉插管返回温暖的血液）和/或不准确的温度监测，从而低估了脑温。在CABG手术后，复温到34℃而不是37℃可以改善神经认知的结局。尽管如此，CABG术后3个月，CPB下复温到34℃的患者POCD的发生率与复温到37℃并没有差异。我们研究组发现CPB复温损害脑血流自身调节功能的患者发生率很高。这些结果提示在一些患者中由于复温时全身血管阻力较低而脑代谢率升高从导致CBF压力被动增高。这种情况下可能会导致脑血流不能满足代谢的需求，在这项研究中，受损的脑血流自身调节功能和脑卒中有一定的相关性。

神经功能检测
近红外线光谱仪（NIRS）常常在心脏手术时被用来检测脑区域的血氧饱和度(rScO2)。我们进行了一项系统评价rScO2与POCD和卒中之间的关系。一些病例报告和许多观察性研究提供证据表明rScO2监测可以确定体外循环插管是否错位。9个观察性研究评价敏感的rScO2饱和度与根据简易精神状态量表评价（N = 3个研究）的或更详细的认知功能测试（N = 6研究）评定的POCD之间潜在的关联。有六项研究发现有一定的关联，而其他的三项则发现没有。两项回顾性研究报告发现与以前作对照， rScO2饱和度与卒中或术后I型或II型神经系统病变有一定的关系。观察性研究有很多的局限性，如小样本量、仅仅在术后即可评估及并不能进行风险调整等。此外，这些研究并不能确定rScO2饱和度暗示不良预后的一个可改变的危险因素或是否可以判断患者不良预后的一个偶发高风险因素。两项随机性实验通过干预rScO2饱和度是否可以改善患者的预后试图去回答这个问题 。其中一项的结果由于处理rScO2饱和度的依从性差结果无法解释，而另一项200例CABG手术的研究中发现，NIRS干预后发现较少的主要器官损伤（死亡，心肌梗死，中风）并且住ICU住院天数明显缩短。一些干预措施被提出用于改善脑氧饱和度。这些措施包括充分的脑血流、增加MAP、避免低碳酸血症 （减少CPB气体输入）、加深麻醉、增加吸氧浓度、实行脉动CPB血流、根据检测结果适当输血、必要时给予一定的抗惊厥药物和低温的作用。

保护缺血区边缘组织
脑梗死区周围的神经细胞尚存活但是很脆弱的组织被称为缺血半暗带，多个损伤通路组成缺血级联反应是缺血半暗带早期的主要威胁。微循环改变导致脑损伤，特别是炎症和凝血系统的激活可能会引起脑低灌注最终引起无复流现象。因此，旨在保护脑细胞的血流动力学的措施，可能是防止继发性脑损伤的关键。保护缺血半暗带的其他措施最主要是药物，包括避免高血糖。
控制血糖
高血糖一方面可以加重脑损伤，另外它还通过多种机制引起人类脑卒中后神经功能不良反应。血糖和卒中严重程度成“J”曲线。实验研究表明，最佳的神经系统预后的最低血糖水平似乎在120mg/dl。最初的结果表明强化胰岛素治疗改善接受心脏手术的患者的预后。来自NICE-SUGAR的一个多中心、随机实验的研究中，在成年危重病患者中血糖水平在81-108mg/dl之间的比≤180mg/dl的死亡率高，更重要的是这些研究是在ICU进行的。心脏手术的患者间的数据并不能提示强化胰岛素治疗改善神经系统的预后。在一项随机试验中，400例患者均接受心脏手术，用胰岛素控制血糖在80-100mg/dl的患者比常规控制血糖（若血糖＞200mg/dl时给予胰岛素）的各种原因引起的死亡、心脏并发症和肾衰的发生率高（P=0.02）。一项前瞻性随机试验发现在CABG手术中当血糖大于100mg/dl时用胰岛素控制与在那些血糖大于200mg/dl时用胰岛素的患者，6周或6个月后神经系统的并发症之间相比较并没有差异。一项近来的Meta分析认为有7项随机性研究是关于急性脑卒中胰岛素控制血糖的管理。推荐脑卒中患者血糖大于140mg/dl时应该使用胰岛素控制
应用药物脑保护策略
临床上转化医学通过药物靶向控制缺血级联反应而作为脑保护的一种策略的研究进展很小，大多数药物在体外可以表现出积极的效应，如巴比妥酸盐类、丙泊酚、Ca2+通道阻滞剂、NMDA受体拮抗剂、抗炎性药物、抗氧化剂、GABA受体拮抗剂、17-雌二醇，脑复康和其他药物，但这些药物在脑缺血损伤是并不能提供临床保护效应。吸入麻醉药和氙气实验证明有脑保护作用。尽管如此，基于系统的文献回顾，Schifilliti 等得出结论为了脑保护没有足够的证据证明应该用一种麻醉药来代替另一种。在一项350例接受心脏手术的患者，随机、双盲、安慰剂对照试验中证实镁具有脑保护作用。当血中Mg2+浓度升高至正常的1-1.5倍时，术后24h-96h的认知表现较安慰剂组明显好，但是这些优势在3个月后并不能体现。基础实验研究发现，氯.胺.酮可以通过阻断NMDA受体和减轻炎性反应保护脑神经元的缺血损伤。在一项小样本随机试验中（n=52），应用氯.胺.酮的患者心脏手术后1周POCD的发生率较安慰剂组明显降低（33% vs81%,p<0.001）。近来一项回顾性研究，1134例患者接受CABG加瓣膜手术，应用右美托咪定组较其他镇静组有更好的预后。住院期间给予右美托咪定组比没有给予的死亡率较低(1.23% vs. 4.59%; odds ratio, 0.34; 95% CI, 0.192–0.614; p<0.0001), 30天 (1.76% vs. 5.12%; adjusted OR, 0.39; 95% CI, 0.226–0.655; p<0.0001),1年 (3.17% vs. 7.95%; adjusted OR, 0.47; 95% CI, 0.312–0.701; p=0.0002)。右美托咪定可以减少总体并发症 (OR, 0.80; 95% CI, 0.68–0.96; p=0.0136) 和谵妄 (5.46% vs. 7.42%; 调整OR, 0.53; 95%CI, 0.37–0.75; p=0.003)的危险。这些研究结果与一项meta分析的右美托咪定镇静较其他镇静药可明显降低术后谵妄的发生率是一致的。

结论
一种综合脑保护措施包括减少脑栓塞的措施、保证脑氧供需平衡，可改善神经功能预后。一些改善心脏手术后神经系统预后的策略总结在以下表中：
循证推荐：
☞临床研究支持的策略
☞主动脉外超声监测升主动脉粥样斑块
☞在CPB复温时避免高温
临床研究可能支持的策略：
☞CPB时应用膜式氧合器和动脉线性滤器（≤40μm）
☞CPB时稳态和pH管理
☞单阻断技术在动脉栓塞高危的CABG患者中的应用
☞高危患者CPB时动脉血压保持在大于70mmHg
大多数专家认为有效的和合理的策略：   
☞NIRS检测，尤其在高危患者中
☞当血糖＞140mg/dl时应积极使用胰岛素
☞考虑具有细胞分离装置处理心内吸引物
☞在高危患者中当Hb≤7g/dL或以上，积极输注红细胞

作者：Charles W. Hogue 美国约翰霍普金斯大学医学院麻醉科

翻译：祁月红 山西省人民医院麻醉科

审校：汪红 美国韦恩州立大学底特律医学中心麻醉科

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