疼痛药物治疗学

一生为医

主编 徐建国

编委会（以姓氏笔画为序）：于布为、杜冬萍、李伟彦、佘守章、宋文阁、张立生、罗爱伦、金毅、赵国栋、祝顺美、姚尚龙、莫世湟、徐建国、蒋树德(Joseph　ＳChiang）

编写人员名单

主 编 徐建国
编 委（以姓氏笔画为序）
于布为 上海第二医科大学附属瑞金医院
马 柯 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
王月兰 华中科技大学同济医学院附属协和医院
冯智英 浙江大学附属第一医院
朱 娟 南京大学医学院临床学院，南京军区总医院
邬子林 广州医学院附属第一医院
刘小明 上海第二医科大学附属新华医院  
杜冬萍 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
李伟彦 南京军区南京总医院
李晓宏 中山大学附属佛山医院
杨美蓉 上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
佘守章 广州医学院附属第一医院
宋小星 上海第二医科大学附属瑞金医院
宋文阁 山东省立医院
张立生 河北医科大学附属第四医院
罗爱伦 北京协和医院
金 毅 南京军区南京总医院
赵国栋 广东省人民医院
俞 敏 南京大学医学院临床学院，南京军区总医院
荘梅苓 上海复旦大学附属肿瘤医院
祝顺美 浙江大学附属第一医院
姚尚龙 华中科技大学同济医学院附属协和医院
莫世湟(Martin S. Mok) 广州暨南大学麻醉科客座教授
徐建国 南京军区南京总医院
蒋树德(Joseph S. Chiang) 美国德州M.D.Anderson癌症中心
谢蔚影 浙江大学附属第二医院
秘书 朱 娟

  目 录
第一章 疼痛的定义和发生机制
第一节 疼痛概述
第二节 急性疼痛的发生机制
第三节 神经病理性疼痛的定义和病因
第四节 慢性疼痛的发生机制

第二章 慢性疼痛的发生机制
第一节 疼痛的定义
第二节 疼痛学相关的名词和术语
第三节 病程发展角度的分类
第四节 发病部位的角度分类
第五节 病理生理学角度分类

第三章 疼痛的诊断和强度评估
第一节 疼痛诊断的思路和内容
第二节 疼痛诊断的方法
第三节 疼痛强度的评估

第四章 给药途径和给药方法
第一节 全身给药
第二节 局部给药
第三节 患者自控止痛技术，超前止痛和多模式（平衡或联合）止痛

第五章 阿片类镇痛药
第一节 概述
第二节 吗啡
第三节 哌替啶
第四节 美沙酮
第五节 芬太尼及芬太尼透皮贴剂
第六节 阿芬太尼
第七节 瑞芬太尼
第八节 舒芬太尼
第九节 丁丙诺啡
第十节 羟考酮及羟考酮控释片（奥施康定）
第十一节 氢吗啡酮

第六章 阿片受体拮抗药

第七章 非甾类抗炎药
第一节 概述
第二节 分述
第三节 非甾类抗炎药的争论和进展

第八章 镇痛药物的药动学、药效动力学和药物基因组学
第一节 细胞色素P450(CYP450)基因多态性对镇痛药物作用的影响
第二节 药物运载因子的基因多态性对药物作用的影响
第三节 药物作用靶点的基因多肽性

第九章 曲马多
第一节 药动学特性
第二节 药效动力学特性
第三节 急性疼痛中的治疗效应
第四节 曲马多治疗慢性疼痛
第五节 曲马多与对乙酰氨基酚合剂（氨酚曲马多）

第十章 抗抑郁药
第一节 抑郁情绪治疗目标
第二节 常用抗抑郁药
第三节 选药原则
第四节 合并焦虑情绪的治疗
第五节 抗抑郁药治疗神经病理性疼痛的研究进展

第十一章 抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用
第一节 卡马西平
第二节 奥卡西平
第三节 苯妥英钠
第四节 加巴喷丁
第五节 普瑞巴林
第六节 拉莫三嗪
第七节 托吡酯
第八节 氯硝西泮
第九节 噻加宾
第十节 丙戊酸
第十一节 {0><}0{>唑尼沙胺
第十二节 左乙拉西坦

第十二章 α2肾上腺素受体激动剂在疼痛治疗中的使用
第一节 可乐定
第二节 右旋美托咪啶
第三节 替扎尼定

第十三章 局部麻醉药
第一节 概述
第二节 局麻药的药动学
第三节 局麻药对中枢神经系统和心血管系统的作用
第四节 局麻药的不良反应与处理
常用的局部麻醉药

第十四章 糖皮质激素
第一节 糖皮质激素的临床药理
第二节 糖皮质激素的构效关系
第三节 糖皮质激素的药动学
第四节 糖皮质激素分泌的调节
第五节 糖皮质激素的不良反应
第六节 停药反应
第七节 糖皮质激素在疼痛治疗中的适应证和用法
第八节 糖皮质激素的分类和剂型
第九节 正确使用糖皮质激素，保证药物安全有效

第十五章 急性疼痛的治疗原则
第一节 成人术后镇痛
第二节 从急性术后疼痛到慢性术后疼痛
第三节 小儿疼痛及镇痛
第四节 分娩镇痛
第五节 腔镜检查的镇痛

第十六章 神经病理性疼痛的治疗原则
第一节 神经病理性疼痛病因、机制
第二节 慢性头面部疼痛的治疗
第三节 慢性颈肩部疼痛
第四节 腰背疼痛
第五节 骨关节疼痛
内脏痛
复杂性区域疼痛综合征

第十七章 椎管内阿片药物镇痛治疗
第一节 概况
第二节 椎管内阿片样药物镇痛的意义
第三节 应用原理及作用机制
第四节 椎管内阿片样药物镇痛临床应用
第五节 不良反应及处理
第六节 存在问题

第十八章 癌痛的治疗
第一节 三级阶梯镇痛药物治疗
第二节 化疗、放疗与激素治疗
第三节 癌痛的介入治疗
第四节 特殊部位癌痛的处理
第五节 儿童癌痛的治疗
临终癌痛患者的镇痛

第十九章 NMDA 受体拮抗剂

第二十章 其他药物
第一节 抗风湿药
第二节 抗偏头痛药
第三节 免疫抑制药
第四节 神经妥乐平
第五节 中枢性抗肌痉挛药
第六节 钙磷代谢调节药
第七节 神经破坏药
第八节 其他类药物

附录一 国际疼痛研究学会（IASP）关于慢性疼痛综合征的分类
附录二 防治术后恶心呕吐指南（中华医学会麻醉学分会疼痛治疗专业组，2007年）
附录三 糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见

一生为医

一、阿司匹林：乙酰水杨酸；醋柳酸；巴米尔；acetylsalicylic  acid
  本品为历史悠久的解热镇痛药，到目前为止，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
  （一）药物概述
   低剂量阿司匹林是唯一的特异性COX1抑制剂。对COX1的选择性是COX2的166倍，对血小板的COX1产生不可逆的抑制作用，其抑制程度可达95% 以上，具有抑制血栓素A2依赖性血小板聚集机制。小剂量的阿司匹林（<0.3 g/d）有预防血栓形成的作用，但大剂量长期服用还会抑制凝血酶合成，增加出血倾向。
  近年研究表明，650 mg阿司匹林较30 mg可待因在手术后疼痛和第3磨牙痛有更强的止痛作用。封顶止痛作用的剂量为650 mg，但也有人认为剂量增至1 200 mg在口腔外科的术后止痛中可发挥更强的镇痛作用。阿司匹林和其他NSAIDs似乎有可比的当量镇痛作用，但其镇痛有效性低于400 mg布诺芬，而抗炎作用强于对乙酰氨基酚。阿司匹林也常用于解热，但对正常体温几无影响，阿司匹林与其他NSAIDs一样，只能缓解症状，而不能治疗病因。
  阿司匹林常见的副作用包括胃部不适、恶心、消化道溃疡，呕吐发生较少。由于口服片剂副作用发生率较高，故已很少用于疼痛治疗（更换其他 NSAIDs），口服后吸收完全，在胃内即开始吸收，至小肠上部已大部分吸收，食物可降低吸收速率，但不影响吸收量，血浆蛋白结合率为65％～90％，半衰期长短取决于剂量大小及尿pH值，一次服小剂量时约为2～3小时，大剂量时为20小时以上，反复用药时可达5～18小时。主要通过肝药酶代谢，大部分与甘氨酸结合成水杨酰尿酸从肾脏排泄。当与碳酸氢钠同服时，游离型药物排泄增加，血浆药物浓度降低，则药物作用时间缩短。一般剂量时T1/2为3～5小时，剂量每日大于4 g可延长到15～30小时。
  阿司匹林的镇痛解热有效血药浓度为25～50 µg/ml，抗风湿、抗炎为150～300 µg/ml，血药浓度达稳定状态所需时间与每日剂量相关，大剂量用药时一般需7天，但2～3周或更长时间才能达到最佳疗效。个体间差异较大，长期大量用药，尤其当血药浓度大于200 µg/ml时较易出现不良反应。对哮喘和有过敏反应患者，痛风患者，肾功能不全患者，血小板减低者，肝功能不全或心功能不全高血压者使用应慎重。
  （二）适应证
  1.广泛用于各种原因引起的发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、月经痛、术后小伤口痛。
  2.对已确诊为风湿热、活动性类风湿性关节炎、幼年性关节炎、骨关节炎等病患者，本品可用于维持治疗。
  3.小剂量药物（每日40～60 mg）用于预防暂时性脑缺血发作，心肌梗死或其他手术后的血栓形成。
  4.治疗胆道蛔虫病，X线照射或放疗引起的腹泻。
  （三）不良反应及注意事项
  1.最常见的反应是胃肠功能紊乱，表现为恶心、呕吐、腹痛，大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血等。若在饭后与适量碳酸钙同服，可减少副反应的发生，但不宜与碳酸氢钠同服，因后者可加速本品的排泄而降低疗效。
  2. 较少见的反应
  （1）对凝血系统的影响：大剂量长期服用，可抑制凝血酶的合成，增加出血倾向。由于本品不可逆性的抑制血小板凝聚，延长出血时间，故正在使用肝素及香豆素类抗凝剂的患者，以及有严重肝病或出血性病变（如血友病）患者不可使用本品。
  （2）变态反应：少数特异体质患者，可出现荨麻疹，黏膜充血，哮喘等过敏反应。其中过敏性哮喘较多见，表现为服药后数分钟即产生呼吸困难，喘息，严重者可威胁生命。故有哮喘病史的患者禁用本品。
  （3）中毒反应：长期大量应用本品可产生头痛，眩晕，耳鸣，视听力减退，嗜睡，出汗等反应，这是慢性水杨酸盐中毒的表现，多见于风湿病的治疗，严重者有精神紊乱，酸碱失衡和出血，此时应立即停药，并采取各种对症治疗措施。
  （4）对肝脏、肾脏的损害：长期应用本品治疗的幼年性关节炎患儿和系统性狼疮的成年患者，肝功能检验常有改变，但停药后仍可恢复。
  3. 患有胃及十二指肠溃疡病的患者应慎用或禁用本品。肝脏、肾脏功能不良的患者应慎用或禁用本品。孕妇及哺乳期妇女应慎用或禁用本品。
  4. 一般建议16岁以下儿童不服用水杨酸类药物。儿童应在医师指导下使用，尤其是患者感染了如水痘、流感后，应特别予以密切观察。
  （四）药物相互作用
  1.乙醇可加剧本品对胃黏膜的损害作用。
  2.若与香豆素类抗凝药合用，可增加出血倾向。
  3.本品可抑制丙磺舒，苯磺唑酮的促尿酸排泄的作用，大剂量尤为明显。
  4.若与其他NSAIDs同服，胃肠道不良反应增加，抗炎作用降低。
  5.糖皮质激素可刺激胃酸分泌，并降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力，若两者合用可使胃肠出血加剧。
  6.本品可增加甲磺丁脲类降糖药，甲氨蝶呤，巴比妥类药，苯妥英钠等的作用和毒性。
  （五）用法与用量
   口服。解热镇痛，成人一次300～600 mg，每日3次或必要时服。儿童1～2岁，一次75 mg；2～4岁，一次150 mg；4～6岁，一次225 mg；6～9岁，一次300 mg；9～11岁，一次375 mg；11～12岁，一次450 mg，均每日3次。
预防血栓和心肌梗死，一次75～325 mg，每日1次。

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二、吡唑酮类：保泰松Phenylbutazone，布他唑立丁，布他酮，Butazolidin，Butadion
  （一）药理概述
  解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，对炎性疼痛效果较好。有促进尿酸排泄作用。口服吸收完全，增加剂量时Vd增大，但血浓度不增加，故重复使用时其稳态血浓度不呈线性增加。
  胃肠道易吸收，血浓度峰值约2小时。Vd为120 ml/kg，剂量增加血药浓度不增加。98%与血浆蛋白结合。t1/2为56～86小时。主要在肝脏经氧化缓慢代谢，代谢物之一羟基保泰松仍有抗炎活性。本品代谢和排泄均较慢，平均消除半衰期约70小时。
  （二）适应证
  主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。本药大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，促进尿酸盐排泄，故可用于治疗急性痛风。
  1.关节炎 开始1日量0.3～0.6 g，分3次服用，饭后。1日用量不宜超过0.8 g。1周后如无不良反应，可继续服用并递减至维持量每日0.1～0.2 g。
  2.丝虫病急性淋巴管炎 每次服0.2 g，每日3次，总量1.2～3 g，急性炎症控制后，再用抗丝虫病药治疗。
  （三）不良反应和注意事项
  恶心、呕吐、胃肠道不适、水钠潴留、水肿、皮疹等。也可引起腹泻、眩晕、头痛、长期大剂量致消化道溃疡及胃肠出血。偶有引起肝炎、黄疸、肾炎、血尿、剥脱性皮炎、多型性红斑、甲状腺肿、粒细胞及血小板缺乏症。
  服药1周以上应检查血象。如出现发热、咽痛、皮疹、黄疸及柏油样大便应即停药。
  用药时宜忌盐；服药期间应检查血象，监测肝脏、肾脏功能。
  本品不宜长期服用，超过1周应检查血象。
  孕妇禁用。儿童对本品敏感，故忌用。老年患者慎用。
  （四）禁忌证
  对阿司匹林过敏者、有溃疡病史、水肿、高血压、精神病、癫痫、支气管哮喘、心脏病及肝、肾功能不良者禁用。
  （五）药物相互作用
  1.本品能抑制香豆素类抗凝药和磺酰脲类降糖药的代谢，并可将其从血浆蛋白结合部位置换出来，从而明显增强其作用及毒性。
  2.应避免与其他具有骨髓抑制作用的药物合用。
  3.本品与利尿剂氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。
  （六）用法和用量
  0.1克/片。口服每次0.1 g，每日3次，若有效，1周后递减用量，使维持量每日0.1～0.

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三、乙酸类：吲哚美辛，Indometacin，消炎痛，艾狄多新， Indocin，Antinfan，Antacin，双氯芬酸，依托度酸等
  （一）吲哚美辛
  1. 药物作用吲哚美辛适用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风的止痛和减轻炎症，但不能控制疾病进展，也不能纠正高尿酸血症。该药也用于滑囊炎、肌腱炎等非关节软组织炎症和偏头痛、小手术后痛及创伤痛的对症治疗。该药口服吸收迅速而完全，4小时达给药量90％，直肠给药比口服更易吸收，口服后1～4小时达峰值，用量25 mg时血药浓度为1.4 µg/ml，50 mg时为2.8 µg/ml，血浆蛋白结合率为99％，半衰期平均4.5小时。在肝脏代谢为去甲基化物和去氯苯甲酰化物，又可水解为吲哚美辛，重新吸收再循环。60％从肾脏排泄，其中10％～20％为原型药，33％从胆汁排泄。其中1.5％为原型药。本品一般为控释片，血药浓度比较平稳，单次剂量可维持24小时。
   本品的不良反应较布洛芬及双氯芬酸多，除胃肠道、肾脏和血小板毒性外还可引起造血系统抑制，出现白细胞减少，再生障碍性贫血，也可引起神经系统反应，出现头晕头痛，焦虑失眠，严重者可出现精神障碍或抽搐。成人用量一般为口服20～50 mg每天2～3次，日最大剂量不应超过150 mg，50 mg本品相当于600 mg阿司匹林的镇痛效应，在临床上应选用最小有效量，并注意防止毒副反应发生。
  2.适应证 本品外用供各种关节病的止痛、偏头痛、痛经以及急性痛风发作期等。对一般解热药无效时，可试用本品退热，但已用足量在48小时内仍不退热，应立即停药。
  3. 不良反应及注意事项本品口服副作用发生率较高，约占35％～50％，甚至部分患者因不能耐受停药。最常见的是胃肠道反应和中枢神经系统的反应：腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹胀、胃胀等。也可发生胃溃疡、胃肠道出血、肾功能下降、血尿、蛋白尿、头晕、晕厥、神经质、抑郁、幻觉、定向障碍、手足麻木及刺痛感、瘙痒、多汗、口干、心悸等。尚有报告可引起肝功能损害，粒细胞减少和过敏反应。在过敏反应中可发生呼吸急促，呼吸困难，哮喘胸闷，肺水肿，脉管炎和休克症状。此外，皮肤可发生瘙痒、皮炎、荨麻疹、出血点或瘀斑，结节性红斑，毛发脱落等症状。除强直性脊柱炎外，不应用于“一线治疗”。
  4.禁忌证 有胃肠溃疡病史者禁用。癫痫、帕金森氏病或者情绪、精神障碍者慎用。
  5.药物相互作用 本品与丙磺舒合用可增高本身血药浓度，应减量。和阿司匹林合用有拮抗作用。用抗凝药的患者使用本药时注意观察凝血酶原时间改变。
  6.用法与用量 直肠给药，成人每次50 mg，每日1～2次，塞入肛门。年老，体弱患者适当减量。外用：涂敷患处，每次2～3 ml，每日2～3次，2～4周为1疗程。
  （二）依托度酸（etodolac）
  1. 药理概述口服给药吸收良好，没有明显的首关效应，全身生物利用度达80％或以上。99％以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少于1％。消除半衰期(t1/2) 为7.3(±4.0) h。依托度酸经肝脏代谢，16%的给药剂量经粪便排泄。通常不根据体重决定给药剂量，但在推荐剂量下个体间血药浓度的差异显著，尤其在有胃肠道病变或服用影响GI吸收、蛋白结合率、损害肝肾功能的药物者。
  2.适应证 骨关节炎（退行性关节病变）、类风湿关节炎、疼痛症状本品可用于以上疾病急性发作的治疗，也可用于以上疾病的长期治疗。
  3.用法用量 服用依托度酸的剂量应个体化，以保证最佳的疗效和耐受性。
  （1）止痛：急性疼痛的推荐剂量为200～400 mg，每8小时 1次，每日最大剂量不超过1.2 g。　　
  （2）慢性疾病：依托度酸治疗慢性疾病(如骨关节炎、类风湿关节炎)的推荐剂量为每日0.4～1.2 g，分次口服，每日最大剂量不应超过1.2 g。
  4.不良反应和注意事项
  （1）全身症状：腹痛、乏力、不适、寒战、发热。消化系统：便秘、腹泻、消化不良、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐。神经系统：焦虑、抑郁、头晕；皮肤瘙痒、皮疹。
  （2）特殊感觉：视物模糊、耳鸣。泌尿生殖系统：排泄困难、尿频。
  （3）消化系统：厌食、口干、十二指肠炎、肝酶升高、结肠炎、嗳气、肝功能衰竭、肝炎(包括瘀胆性肝炎)、肠溃疡、黄疸(包括瘀胆)、胰腺炎、伴或不伴出血穿孔的消化性溃疡、口炎(包括溃疡性口炎)、口渴。
  （4）血液及淋巴系统：粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀斑、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少。代谢和营养：浮肿、尿素氮增高、既往已控制很好的糖尿病患者中血糖升高、血肌酐增高。
  （5）神经系统：失眠、嗜睡。呼吸系统：哮喘。皮肤及附属器：血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson综合征、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹。特殊感觉：畏光、短暂性视觉障碍。
  （6）泌尿生殖系统：肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死。据报道以下症状与服用依托度酸同时出现，其发生率小于1％。
  （7）全身性表现：感染、非自主性肌肉运动、肌肉痉挛、肌无力、肌肉疼痛、直肠－耻骨疼痛、皮下结节，第一掌指关节压痛。心血管系统：心律失常（包括心动过速）、心血管意外、心肌梗死。
  尽管严重的肝损害少见，但是当肝功持续异常或恶化，临床症状或体征提示肝病进展或出现全身性症状时（如嗜酸细胞增多、皮疹等），应当停用依托度酸。
  （8）水钠潴留和浮肿：一部分服用依托度酸的患者会出现液体潴留和浮肿。
  （9）老年人服用无须调整剂量，但应谨慎。妊娠及哺乳期妇女，应当慎用。不推荐儿童用药。
  5.禁忌证
  （1）活动期消化性溃疡或与应用另一种NSAIDs有关的胃肠道溃疡或出血史。
  （2）不同NSAIDs之间可能存在交叉反应，因此在阿司匹林或其他NSAIDs治疗期间出现哮喘、鼻炎、荨麻疹或其他过敏反应者。
  （3）对本品过敏者。
  6.药物相互作用
  （1）临床不推荐与阿司匹林合用。
  （2）与华法林合用使凝血酶原时间延长，因此应当慎用。
  （3）依托度酸与苯妥英钠之间无明显的药动学相互作用。
  （4）依托度酸与格列本脲合用时，药动学与药效学均无明显改变。
  （5）依托度酸与呋塞米、双氢克尿噻之间无明显的药动学相互作用，依托度酸也不会减弱利尿剂的利尿效果。
  （6）甲氨蝶呤：依托度酸与甲氨蝶呤之间无明显的药动学相互作用。
  （7）环孢素、地高辛和锂：依托度酸因抑制前列腺素的合成，使肾脏对这些药物的清除发生改变，药物浓度增高，毒性增加。
  （三）双氯芬酸： Diclofenac，双氯灭痛；扶他林；奥尔芬；Voltaren；Olfen。
  1.药理作用 双氯芬酸是氨基苯乙酸衍生物，化学名为2-〔2，6-2氯（苯）-氯苯〕乙酸单钠盐，分子式C14H10C12NO2Na，与布洛芬同为使用最广的该类药物。
   口服给药吸收快而完全，具有抗风湿、抗炎解热和止痛作用，其抗炎作用比阿司匹林强20～50倍，能很好解除关节疼痛，消肿，改善其活动。血药浓度在空腹服药后2小时达峰值，但与食物同服则6小时达峰值，缓释药物约在4小时达峰值。空腹时最好应用肠溶衣片。药物半衰期约2小时，血浆蛋白结合率99％，在乳汁中浓度极低，可以忽略，在关节滑液中服药后4小时其水平高于血浆水平，并可维持12小时。大约50％在肝代谢，主要转化途径为单羟化、多羟化或甲基化反应，产生几种酚酸类代谢物，35％从胆汁、粪便排出，40％～65％从肾脏排出，长期服用几乎无蓄积作用。用药时应注意本药可降低胰岛素和其他降糖药作用，使血糖增高。与保钾利尿剂同时使用可引起高钾血症。
  双氯芬酸又称酮洛酸，有注射剂型，因有高度止痛作用，主要用于急性或手术后疼痛，其止痛作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强25～50倍，与100 mg哌替啶或10 mg吗啡的止痛作用相当，且维持时间较长。酮洛酸引起的困倦、恶心呕吐的发生率远低于吗啡。酮洛酸可以注射的优点克服了其口服给药起效慢的缺点，但该药的主要缺点是它仍具有NSAIDs药物的副作用，如胃肠道出血和其他部位出血、肾功能损害等。剂量过高或未能认识其副作用导致副作用的高危因素，是发生副作用的重要原因。
   有报告，在口腔治疗时，如果由于炎症反应的原因，局部麻醉无效，加用酮洛酸不超过40 mg剂量可明显增强止痛作用。酮洛酸也可以10 mg/（4～6）h口腔注射的方法减轻口外科疼痛，单次注射10 mg剂量优于600 mg对乙酰氨基酚。
  2.适应证 适用于减轻或消除以下疾病的疼痛或炎症：肌肉、关节扭伤和拉伤，滑膜炎、肌腱及腱鞘炎。腰背部疼痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。急性痛风、痛经牙痛和术后疼痛等。
  3. 口服双释放剂型 目前临床所用制剂多为肠溶片、缓释片、片剂、栓剂和针剂。双释放剂型含25 mg肠溶颗粒和50 mg缓释颗粒，商品名为戴芬。服用速释单一制剂时达峰值浓度约需2.2小时，半衰期1.1小时，分布容积0.17 L/kg，血浆蛋白结合率99.7％，而采用divido工艺，药物的小颗粒制剂为1 mm，一般不需胃蠕动影响即可进入肠道，提高了胃肠道的耐受性，可更快和更可靠地吸收，血药浓度稳定，受食物的影响小，达峰浓度仅1小时，以后维持稳态浓度约20小时，每日仅需服用1次，不良反应发生明显降低。
  4.不良反应及注意事项 本品不良反应较吲哚美辛轻，一般耐受良好。口服后可出现上腹部疼痛，恶心，呕吐，腹泻等胃肠道不适反应，还可出现头痛，眩晕，皮肤红斑或皮疹。
  罕见的反应有胃肠道出血、消化性溃疡、嗜睡、肝功能异常、水肿和类过敏反应。
  极个别病例出现感觉或视觉障碍、耳鸣、失眠、烦躁、血尿、急性肾功能不全；血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。
  使用本药的任何时候，没有病史或者先兆症状的患者也可能出现胃肠道出血、胃溃疡和穿孔。应立即停药。本品有导致骨髓抑制或使其加重的可能。
  本品可经血液透入胎盘，动物试验显示对胎鼠有毒性，但不致畸。一般主张妊娠期和围产期避免使用。
  有肝肾功能损害或胃肠溃疡病史者慎用，尤其是老年患者。本品含有钠，对于限制钠盐摄入量者应慎用。
  服用本药可能会出现头晕或者包括视觉障碍在内的其他中枢神经系统障碍的患者，不应驾驶或者操作机器。
  5.禁忌证 对本药成分过敏，胃肠道溃疡，12个月以下的婴儿禁用。
  6.药物相互作用 和锂剂、地高辛制剂合用，会提高其血药浓度。和口服降糖药物合用，不影响其疗效。甲氨蝶呤治疗前后24小时内，应慎用非甾体类药物，避免甲氨蝶呤的血药浓度和毒性作用被升高。个别报道，和喹诺酮类抗生素合用可能产生惊厥。
  7.用法与用量 口服：双氯芬酸钠或者双氯芬酸钾，25 mg每日3次，75 mg每日1次。外用：按需要治疗的痛处大小，取一定量药涂敷患处，轻轻揉擦，每日3～4次。
四、丙酸类：布洛芬，Brufen；异丁苯丙酸Benzeneacetic acid；芬必得Fenbid；拔怒风Emodin；炎痛停Motrin；奥沙普嗪
  （一）布洛芬
  1. 药物概述本品是有效的前列腺素合成的抑制剂，抑制前列腺素合成酶的活性；也抑制体内炎症刺激的活性物质白细胞和溶酶体的释放，使人体局部组织的痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感降低，具有较强的抗炎，抗风湿及解热镇痛作用。其镇痛作用较强，比阿司匹林强16～32倍；抗炎作用较弱，退热作用与阿司匹林相似但作用更持久。本品对胃肠道的副作用较轻，易耐受，是此类药物中胃肠刺激性最低之一。本品口服后吸收迅速，生物利用度为80％。若与食物同服吸收减慢，但吸收量不减少。服药后2～3小时血药浓度达高峰，血浆半衰期约为4～5小时，无药物蓄积的倾向。本品可缓慢透过滑膜腔，当血中药物浓度降低后关节腔内仍能保持较高浓度。本品容易透过胎盘和进入乳汁中。本品主要经过肝脏代谢，经肾脏排出体外，少部分随粪便排出。
  2.适应证 用于各种原因引起的发热或感冒症状。用于软组织损伤、关节痛、腰背痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、牙痛。用于口腔、眼部等手术后的疼痛。用于痛经，可缓解原发性痛及因子宫内放置避孕环引起的继发性疼痛，除能缓解疼痛外，还可减少月经失血量。
  3. 不良反应及注意事项本品不良反应的总发生率很低，在各种NSAIDs中属耐受性最好的一种。其最常见的反应为恶心、呕吐；其次是腹泻、便秘、上腹部痛。少有头晕、头昏、头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒的报道。少见包括严重过敏反应有：喉头水肿、发热、寒战、肝功能改变、黄疸、肾功能衰竭。如果出现上述反应应立即停药。
  极少数病例发现视力减低和辨色困难，但停药后症状消失，未发现视力改变。虽然如此，应用本品的患者如有任何视力改变，皆应作全面的眼科检查。
  用药期间如出现胃肠出血、肝肾功能损害、视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况，应立即停药。
  4.禁忌证 对非甾体类药物过敏、活动性胃十二指肠溃疡、严重肝或者肾功能不全，系统性红斑狼疮患者禁用。哮喘、鼻息肉综合征患者均禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。
  5.药物相互作用 合用口服抗凝药可增加出血危险。合用抗高血压药物：β受体阻断剂、利尿药等降低抗高血药作用。
  6.用法与用量 口服。解热镇痛，成人每次200～400 mg，每日3～4次，一般不超过2400 mg/d。儿童每kg体重1次10～20 mg，每隔6小时 1次。
  （二）奥沙普嗪（Oxaprozin）
  1. 药物概述对消化道损伤作用轻微，而且药效持久。在小鼠醋酸血管通透性和角叉菜胶足肿胀试验中，抗炎作用较阿司匹林、布洛芬作用强。在小鼠醋酸、苯醌和乙酰胆碱扭体试验中，镇痛作用约比布洛芬、保泰松和阿司匹林强2～9倍。在大鼠酵母致热试验中，本品的解热作用与阿司匹林相近。
  口服后吸收良好，成人每次口服0.4 g，血药浓度约在3～4小时达峰，半衰期约50小时。0.4g/d或分2次口服连续10日，血药浓度4～6日达稳态。血浆量的结合率达98％。血药浓度与服药方式无关，饭前饭后无影响。蛋白结合率高达99.5%。主要以原型及其代谢产物经肾脏排泄，主要代谢物是奥沙普嗪葡萄糖醛酸脂和奥沙普嗪苯环的羟基化物。本品的药效较持久。
  2.适应证 用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩关节周围炎、颈肩腕征候群、痛风及外伤和手术后抗炎、镇痛。适用于风湿关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩关节周围炎、颈肩腕征候群、痛风及外伤和手术后抗炎镇痛。
  3. 不良反应和注意事项本品不良反应发生率低且症状轻微，绝大多数患者可以耐受。偶有轻微胃痛、胃不适、头痛、困倦，停药即消失。主要为消化道症状：包括胃痛、胃不适、食欲不振、恶心、腹泻、便秘、口渴和口炎，发生率约3%～5%，大多不需停药或给予对症药物即可耐受。
  少见的为头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽搐，及一过性肝功能异常。长期服用发现异常时，应采取减量或停药等适当措施。当与口服抗凝血剂并用时应慎重。有消化道溃疡、出血病史患者慎用。长期服用者有肝肾功能、血象异常则宜停药观察。当与口服抗凝剂并用时应慎重。
  4.禁忌证 消化性溃疡，严重肝肾疾病患者，对其他NSAIDs过敏患者，血液病患者，小儿及妊娠、哺乳期妇女禁用。
  5. 药物相互作用本品与阿司匹林合用可能增加阿司匹林的毒性，因本品可置换与血浆蛋白结合的水杨酸盐。在老年人及肾功能下降者将降低地高辛的清除率使该药血药浓度增高而增加其毒性。大剂量用于治疗肿瘤时，影响甲氨蝶呤的排出，使甲氨蝶呤血浓度增高而致中毒。影响降压药（血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂）的降压效果。降低利尿药利尿及排钠效果。增加苯妥英、锂剂的血药浓度。
  6.用法与用量 200 mg/d或400 mg/d，qd或bid，连续用药1周以上或遵医嘱，最大剂量600 mg/d。

一生为医

（三）氟比洛芬酯
  1. 药物概述 氟比洛芬是一种丙酸类的NSAIDs抗炎药，氟比洛芬酯注射液是由脂微球和其包裹的氟比洛芬组成。
   脂微球是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系，平均直径为200 nm，外膜为卵磷脂，内层为软基质油，其中包裹脂溶性药物。作为新型药物载体系统，脂微球对其包裹的药物具有靶向性，使包裹药物在炎性组织、手术切口及肿瘤部位靶向聚集，从而增强药效；包裹药物的释放受到控制，使药效持续时间更长；由于药物是脂溶性的，易于跨越细胞膜，从而促进包裹药物的吸收，进一步缩短起效时间。
   氟比洛芬具有一定的亲脂性，溶于大豆油中，利用特殊工艺制成脂微球载体制剂。用14C标记测定发现，氟比洛芬酯静脉给药后，脂微球与血浆蛋白接触，脂微球中的大部分药物从脂微球向血中移行，被血中酯酶迅速水解，成为其活性代谢物氟比洛芬。健康志愿者静脉注射制剂后5 分钟即测不到原型药物，只有活性药物氟比洛芬，而脂微球则迅速从血中消失，消除半衰期约为12 分钟。
   静脉注射制剂5 ml(50 mg)后5～10 分钟，全部水解为氟比洛芬，6～7 分钟血药浓度即达峰值（8.9 mg/ml）。给药量在10～80 mg之间时，血药浓度呈线性。药物消除半衰期为5.8小时。主要以羟化物和结合物的形式经肾脏排泄。用药后48小时尿中药物累积排泄量约为给药剂量的 85％。连续给药5次，每次间隔12小时，最后一次用药后48小时尿中药物累积排泄率达近100％，未发现药物在体内蓄积。
   氟比洛芬到达炎症部位后，被前列腺素合成细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞摄取，抑制前列腺素合成，从而达到止痛作用。研究表明，氟比洛芬脂的止痛作用强于阿司匹林或酮洛芬肌内注射。与口服氟比洛芬相比，氟比洛芬脂起效更快，镇痛作用相似或更强，而对胃黏膜的损伤作用比口服制剂低，安全系数（50％引起胃黏膜损伤剂量/50％有效剂量为口服制剂的3～20倍）。该药静脉注射后15 分钟起效，30 分钟作用明显，1～5小时作用达高峰，止痛持续时间3～6小时，有时可达9小时以上。短期使用不良反应发生率低，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、发热、心悸、嗜睡、畏寒，个别患者出现注射部位疼痛，低于1％的患者出现转氨酶异常，但不能确定是否为药物所致。国内研究表明，在上腹部手术后与阿片类药物联合使用，可发挥阿片效应达35％～50％，在下腹部和骨科手术也有相当的节阿片作用，但似乎采用超前镇痛加PCA方法优于术后给药。
  2.不良反应孕妇和哺乳期妇女的用药安全性尚不明确，研究表明其可通过胎盘，12例哺乳妇女3天内分9次口服50 mg，10例母乳中浓度低于0.05 mg/ml，2例母乳中浓度为0.06～0.07mg/ml，静脉注射氟比洛芬后的乳汁分布情况尚不清楚，总之，在孕妇和哺乳期妇女应尽量避免使用。在儿童中（2岁以上）虽有用药的报告，但经验较少，应慎用。氟比洛芬的蓄积主要出现在严重肾功能不全的情况下，受年龄影响不明显，但由于用药量不多，老年患者对本品应慎用。
  氟比洛芬脂与第三代喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、洛美沙星、依洛沙星等合用可能会引起痉挛。
   严重消化道溃疡、出血性疾病、肝肾功能严重障碍、严重高血压或心脏疾病、对本制剂成分有过敏史者以及有阿司匹林哮喘史的患者禁用。
成人常用剂量为静脉注射50 mg/次，注药时间应持续1 分钟以上，24小时内用药不超过200 mg,也可将其溶于100 ml生理盐水30分钟内静脉滴注。
不良反应包括胸闷、冷汗、血压降低、四肢麻痹感等休克症状，急性肾功能不全，胃肠道出血，抽筋。在口服病例中罕见的并发症还包括剥脱性皮炎，再生障碍性贫血等。

一生为医

五、甲酸类：甲芬那酸、甲氯芬那酸
  （一）甲芬那酸
  1.药理概述 口服1 g后血药浓度 2～4小时达高峰，峰值为 10 μg/ml。每日口服4次，2日可达稳态（血浆浓度为20 μg/ml）。由肝脏生物转化，T1/2为 2小时。67%由肾脏排出，25%由胆汁、粪便排出。
  2.适应证 用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。此外，还用于痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。
  3. 不良反应和注意事项胃肠道反应较常见，如腹部不适、胃烧灼感、食欲下降、恶心、腹痛、腹泻、消化不良。严重者可引起消化性溃疡。精神抑郁、头晕、头痛、易激惹、视力模糊、多汗、气短、睡眠困难等，过敏性皮疹少见。对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者对本品可有交叉过敏反应。对阿司匹林过敏的哮喘患者，本品也可引起支气管痉挛。本品宜于饭后或与食物同服，以减少对胃肠道的刺激。本品不宜长期应用，一般每次用药疗程不应超过7天。用药期间一旦出现腹泻及皮疹，应及时停药。孕妇及哺乳期妇女不宜应用。尚无14岁以下儿童的安全性和疗效的临床资料。老年人易引起毒副反应，开始用量宜小。
  4.禁忌证 对本品及其他NSAIDs过敏者；炎性肠病；活动性消化性溃疡者。
  5. 药物相互作用饮酒或与其他NSAIDs同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酸氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林或其他水杨酸类药物合用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。与维拉帕米、硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。可增高地高辛的血浓度，合用时须注意调整地高辛的剂量。可增强口服抗糖尿病药的作用。与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果。丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量。可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度，甚至可达中毒水平，故本品不应与中等或大剂量甲氨蝶呤同用。
  6.用法和用量 口服。成人常用量：镇痛或治疗痛经，开始0.5 g，继用0.25 g，每6小时 1次，1个疗程用药不超过7

一生为医

一）氯诺昔康
  1. 作用机制氯诺昔康是COX1和COX2的平衡抑制剂，大剂量时对IL-6和可诱导的一氧化氮合成酶有抑制作用。也有认为可激活阿片神经肽系统，发挥中枢镇痛作用。本药不抑制5-脂氧化酶活性，不抑制白三烯的合成，故不改变花生四烯酸向5-脂氧化酶的转化途径。动物实验表明，在治疗剂量范围内，可以刺激耳软骨中蛋白聚糖的合成，而蛋白聚糖是参与软骨生成的主要蛋白质，因此可能会减低类风湿性关节炎的骨破坏作用。
COX1在几乎所有细胞都有表达，因此被称为是调节生理机制的结构酶，而COX2主要在组织损伤和炎性过程中被细胞因子诱导产生，包括TNFα、IL- 1、有丝分裂原和生长因子等。在巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成骨细胞中均观察到COX2的诱导表达。近年来发现COX2在胃黏膜的保护和肾脏的保护中也起十分重要的作用。只有血小板凝集是通过COX1激活的。糖皮质类激素能抑制COX2的合成。
在组织损伤部位前列腺素（主要是前列腺素E2）能使伤害感受器致敏，阻断前列腺素的合成就能抑制外周感受器致敏，或抑制炎性疼痛，而在中枢部位抑制前列腺素合成则抑制了突触的信号传导。而COX2不但在炎性组织有高度表达，在脊髓各层神经细胞中也有广泛表达，在外周炎性疼痛的患者，即使一侧肢体发生炎症脊髓神经元细胞和非神经元细胞的COX2表达均上调，表明脊髓也是NSAID的重要作用部位。炎症所导致的前列腺素大量释放致使脊髓出现痛觉过敏， NSAID通过抑制前列腺素E2释放而减轻疼痛过敏。
氯诺昔康是酸性NSAIDs，酸性镇痛药在炎性组织中聚集是其抗炎作用的最重要特点，由于炎性组织中pH值降低，酸性NSAIDs就能够从细胞外进入细胞内，这就是为何酸性NSAIDs的作用时间一般均长于其根据血浆半衰期所推算的作用时间的原因。炎性组织相对于血浆而言血液循环差，药物在炎性组织内聚集和清除都较慢，如有毛细血管破坏血浆蛋白及所结合的大量药物分子将进入血管外间隙，作用时间将进一步延长。
氯诺昔康和其他NSAIDs一样能减轻炎症的症状和体征（如红、肿、热、痛），但不能消除炎症的病因，不阻止炎性反应的过程，不改变疾病的病程。 NSAIDs主要用于各种风湿类疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、骨关节炎、风湿性关节炎、胶原性疾病（如红斑狼疮）或反应性关节炎，常作为对乙酰氨基酚无效或效果不佳时的替代或补充药物。
  2.药动学氯诺昔康口服后生物利用度在90％以上，故静脉和口服药物之间剂量转换几乎为1∶1。口服2小时后即可达到最大血浆浓度，血浆蛋白结合率99％，并且不呈剂量依赖性。血浆清除半衰期大约是4小时。65岁以上老年人血浆清除率大约降低30％～40％，因而清除半衰期将有所延长，在肝肾功能轻到中度损害的患者药动学没有明显变化。由于药物半衰期短，因此在重复给药的患者不会出现药物蓄积。
与其他昔康类和双氯氛酸类药物相同，氯诺昔康主要通过肝脏细胞色素P450（CYP-2C9）酶系统进行代谢，由于人群中存在着基因多态性，有的患者药物代谢速度可能减慢，导致血药浓度增高。西咪替丁和口服抗凝药，某些治疗糖尿病的药物，锂盐合用可导致氯诺昔康和许多酸性NSAID的血药浓度增高，氯诺昔康还能增加甲氨蝶呤和环孢素的血药浓度，能降低地高辛的肾脏清除率。氯诺昔康还能和CYP-2C9诱导剂（如利福平）发生相互作用。
  3.副作用氯诺昔康的副作用即NSAIDs的副作用。主要是胃肠道反应，轻者表现为恶心、胃痛，重者表现为胃、小肠黏膜出血，溃疡穿孔甚至发生大出血。NSAIDs 治疗的患者危险因素包括：①年龄大于65岁；②有溃疡病史；③长期与糖皮质激素类同时使用；④同时使用两种该类药；⑤同时使用口服抗凝药。有上述风险因素的患者建议同时使用胃保护措施，包括：①用质子泵抑制剂（如潘拖拉唑或奥美拉唑20 mg/d）;②雷尼替丁或法莫替丁（2×200 mg/d）；③米索前列腺素4×200 mg/d。
其他的副作用包括肾功能损害、抑制血小板聚集、皮肤反应和支气管痉挛（类似阿司匹林哮喘），氯诺昔康未观察到有肾、肝功能指标明显变化，但在肝肾功能障碍的患者使用氯诺昔康治疗时应当慎重，对肾功能损害的患者，氯诺昔康的短半衰期理论上有优点，因为患者可以在两次治疗之间恢复肾功能。NSAIDs还可能与 ACE类抗高血压药相互作用，从而降低这类药物的抗高血压效应，由于氯诺昔康具有COX2的抑制作用，在长期应用的患者仍应注意其是否会导致心脏问题。
  4. 临床应用氯诺昔康可静脉应用于术后止痛，在上腹部手术可发挥30％～50％节阿片作用，一般采用超前镇痛方法可以在手术前给药，也可以手术结束时给药。起始剂量静脉注射8mg，如不能镇痛追加8 mg，术后第一天可能还需要8 mg（通常在上1个剂量后8～12小时给药），24小时总量不超过24 mg。以后每天2次，每次8 mg，总量不超过16 mg。由于药物的半衰期短，对血小板聚集的影响时间短，即使长期用药的患者，一般不需要术前停药，但在脊髓麻醉或硬膜外麻醉时同时使用NSAIDs和肝素则可能增加发生脊髓或硬膜外血肿的危险性。
  （二）美洛昔康
  1.药物概述美洛昔康可减轻致热源引起的发热。可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中的COX-2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱。美洛昔康对炎症性疼痛、运动性疼痛、坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用。除以上作用外，美洛昔康还有抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。人体对美洛昔康（7.5～15 mg）有良好的耐受性，服药后对全身各系统无明显不良反应，在体内吸收和消除均较为缓慢。7.5 mg在体内的半衰期为（25.23±4.72）h，适合临床每日服用1次；吸收完全，绝对生物利用率高达93%；服用3～5天后，血浆浓度达到稳定状态；药物的血管聚集性好，在滑液中的浓度高，可达血浆浓度一半。美洛昔康代谢十分彻底，从粪便中排泄的原药少于每日剂量的5％，其主要代谢途径是氧化该物质的噻唑基部分的甲基，之后此代谢产物从尿中或粪便中排泄，约50％是从尿液排出，其余部分从粪便中排出。
  2.适应证 类风湿关节炎、骨性关节炎、神经痛、手术后疼痛、外伤性疼痛和运动性疼痛。
  最新的研究表明，美洛昔康尚有广泛的药理活性，可用于以下治疗：抗肿瘤作用；可以保护神经，改善帕金森氏病的症状，在慢性炎症脱髓鞘疾病的治疗方面可能有一定的临床意义。在糖尿病并发症的预防中可能有一定的应用前景。 还有避孕作用。
  3. 不良反应和注意事项胃肠道反应发生率超过1％：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。发生率介于0.1％～1％之间，短暂的肝功能指标异常（如转氨酶或胆红素升高）。食管炎、胃十二指肠溃疡、隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。发生率小于0.1％，胃肠道穿孔、结肠炎。
  血液：血细胞计数失调，包括白细胞分类计数、白细胞减少和血小板减少，同时使用潜在的骨髓毒性药物，特别是甲氨蝶呤，是导致出现血细胞减少的因素之一。
  皮肤病学：瘙痒、皮疹、口炎、荨麻疹。
  中枢神经系统：轻微头晕、头痛、眩晕、耳鸣、嗜睡。
  心血管：血压升高、心悸、面色潮红。
  肾脏不良反应，对于传统NSAIDs引起的水钠潴留和肾功能损害等不良反应，在应用美洛昔康时亦应引起重视。
  美洛昔康对肝脏的毒性作用轻微。
  其他：少数患者可出现皮疹、血小板减少、中枢神经系统功能紊乱和呼吸系统功能紊乱。
  与使用其他的NSAID一样，对于具有上消化道病史和正在使用抗凝剂的患者使用本品应该注意，若出现消化性溃疡或胃肠道出血应该停止使用本品。
  对于临床稳定的肝硬化患者剂量可以不减少。
  因虚弱或衰竭患者对副作用耐受较差，故应严格监护。与使用其他NSAID一样，对可能有肾、肝及心功能损坏的老年患者，用药应谨慎。
  药物对人驾车和使用机械的能力的影响没做过专门的研究，然而，当不良反应如眩晕和嗜睡出现时，建议限制这些活动。
  4.禁忌证 对本品过敏者，活动性消化性溃疡者，严重肝功能不全者，非透析严重肾功能不全者，使用阿司匹林或其他NSAID后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的患者，小于15岁的儿童、青少年，以及妊娠、哺乳期妇女忌用。
  5.药物相互作用 同时使用一种以上的NSAID可能通过协同作用而增加胃肠道溃疡和出血的可能性。
  口服抗凝剂，氨苄噻哌啶，系统地使用肝素、溶栓剂，可增加出血的可能。如果上述合并用药不可避免，必须密切监视抗凝剂的作用。
  建议在开始使用，调节和停用本品时监控血浆锂水平。
  甲氨蝶呤：会增加甲氨蝶呤的血液毒性。在这种情况下，建议严格监控血细胞数。
  利尿剂：可能使因利尿脱水患者发生急性肾功能不全，故使用本品和利尿剂的患者应补充足够的水分，在治疗开始前还应监测肾功能。
  抗高血压药（例如：β受体阻断剂、ACE抑制剂、血管舒张药、利尿剂）：通过抑制致血管舒张作用的前列腺素使得抗高血压药作用降低。
  在胃肠道中消胆胺与本品结合可加快本品的消除。
  通过肾前列腺素间接的作用NSAID会提高环孢素的肾毒性，在结合治疗期间要测定肾功能。
  同时使用抗酸药、西咪替丁、地高辛和呋塞米时没有观察到有关的药动学的药物之间相互作用。
  与口服降糖药的相互作用不能排除。
  6.剂型及用药方法
  （1）口服制剂:多用以下几个剂型：22.5 mg/d、15 mg/d、7.5 mg/d、3.75 mg/d。
  （2）注射制剂：对急性疼痛，可考虑应用注射制剂治疗，而对类风湿关节炎和骨性关节炎等慢性疾病，多用缓释片剂治疗。
  （3）乳胶剂：主要用于局部。
  （三）吡罗昔康片（piroxicam）：
  1. 药物概述口服吸收好。食物可降低吸收速度，但不影响吸收总量。血浆蛋白结合率高达90%以上。经肝脏代谢。T1/2平均为50小时(30～86小时)，肾功能不全患者T1/2延长。由于半衰期较长，一次给药即可维持24小时的血药浓度相对稳定，多次给药易致蓄积。1次服药20 mg，3～5小时血药浓度达峰值，血药有效浓度为1.5～2 μg/ml。血药稳定浓度在开始治疗后7～12天才能达到。66%自肾脏排泄，33%自粪便排泄，内有<5%为原型物。
  2.适应证 急慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风性关节炎，缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。但是不能改变各型关节炎病程的进展，也不能矫正痛风的高尿酸血症。
  3.不良反应和注意事项 恶心、胃痛，纳差及消化不良等胃肠不良反应最为常见，其中3.5%需为此停药。
  服药量大于每日20 mg时胃溃疡发生率明显增高，有的合并出血，甚至穿孔。
  中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血尿素氮增高、头晕、眩晕、耳鸣、头痛、全身无力、水肿，皮疹或瘙痒等。
  肝功能异常、血小板减少、多汗、皮肤瘀斑、脱皮、多形性红斑、中毒性上皮坏死、大疱性多形红斑（Stevens-Johnson综合征），皮肤对光过敏反应、视力模糊、眼部红肿、高血压、血尿、低血糖，精神抑郁，失眠及精神紧张等。
  孕妇及哺乳期妇和老人慎用，儿童禁用。
  下列情况应慎用：有凝血机制或者血小板功能障碍；哮喘；心功能不全或高血压；活动性胃肠出血或活动性消化性溃疡；肾功能不全。
  4.禁忌证 对本品过敏、消化性溃疡、慢性胃病患者禁用。
  5.药物相互作用
  （1）饮酒或与其他抗炎药同服时，胃肠道不良反应增加。
  （2）与双香豆素等抗凝药同用时，后者效应增强，出血倾向显著，用量宜调整。
  （3）与阿司匹林同用时，本品的血药浓度可下降到常规浓度的80%，同时胃肠道溃疡形成和出血倾向的危险性增加。
  6.用法和用量 口服。成人常用量：每次20 mg，每日1次，或每次l0 mg，每日2次。饭后服用。

七、乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚Paracetamol，扑热息痛[请作者核对：对乙酰氨基酚和扑热息痛为一种药物]；醋氨酚；退热净；Acetaminophen
  （一）药物概述
   对乙酰氨基酚在体内结合部位仍不清楚，几乎没有抑制周围环氧化酶的作用，现认为其发挥解热镇痛作用主要是通过中枢，曾有人认为其作用是通过COX3，但现认为COX3可能是COX2的变异体或协同基因产物，而具有不同分子特性，对乙酰氨基酚对其高度敏感。醋氨酚、安乃近等药物也能抑制COX3.也有人认为调节血清素源对抗伤害系统或刺激下行性5HT活性是其作用机制，还有证明其作用与氧化亚氮或NMDA受体相关，但上述所有作用机制并未被公认。
对乙酰氨基酚对多种疼痛均有效，适用于轻到中度疼痛，如头痛、关节痛、肌痛、神经痛、牙痛、痛经、癌痛、术后或创伤后疼痛，也可用于退烧。高度耐受性，低全身副作用，与其他药物合用，不易发生药物不良反应，风险小是其主要优点，现已被多个疼痛治疗指南列为慢性疼痛、癌痛、骨关节疼痛、类风湿关节痛的一线药物。
与吗啡、曲马多、可待因、羟考酮组成合剂比该药与NSAIDs合剂应用更广泛。
现有口服和静脉制剂。口服后胃肠吸收迅速而完全，吸收后约25％与血浆蛋白结合，与血浆蛋白的结合程度与其血药浓度相关，小剂量时（血药浓度小于60 µg/ml）与血浆蛋白结合很低，大量和中度时血浆蛋白结合可达45％。90％～95％在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。静脉制剂每 100 ml溶液含1 g对乙酰氨基酚，起效更快，在术后应用优于口服制剂，术后也可先用静脉制剂，以后改为口服维持。短期使用最大剂量为60 mg/（kg•d），依此成人每日剂量为4g（1 g，每天4次），合剂不超过2g。
  （二）不良反应及注意事项
  一般剂量较少引起不良反应，偶见恶心、呕吐、腹痛、厌食，偶见皮疹、粒细胞缺乏、等，但无血小板抑制、胃肠道溃疡出血、肾脏和心脏毒性。
  对阿司匹林过敏者一般对本品不发生过敏反应。但有报告在因阿司匹林过敏发生喘息的患者中， 小于5％的患者可于服用本品后发生轻度支气管痉挛性反应。
  本品可透过胎盘，考虑到可能对胎儿造成的影响，故孕妇不宜应用。
  3岁以下儿童和新生儿因其肝脏、肾脏功能发育不全，应避免使用。
  当乙醇中毒，肝病或病毒性肝炎时，本品有增加肝脏毒性的危险，应慎用。
   过量使用对乙酰氨基酚可导致致死性肝损害，肝毒性主要是通过对乙酰氨基酚的氧化产物N-乙酰-P-苯醌imice（NAPQI）所致，NAPQI通常与谷胱甘肽结合并代谢成无害的半胱氨酸和缩硫醛酯复合物，但如NAPQI超过了肝脏贮存的谷胱甘肽量或结合能力，仍可引起进行性的、与剂量相关的肝中心小叶坏死，所以肝毒性的危险是和谷胱甘肽耗竭或CYP450诱导所致。前者见于饥饿、营养不良、免疫缺陷病毒、长期酗酒。营养不良和酗酒是否诱发肝损害并未被广泛接受，正常剂量的对乙酰氨基酚似乎不引起肝损害，只是在过量时这些患者的肝损害病情更重。
  肝损害患者早期使用N-乙酰半胱氨酸灌注治疗极为有效，开始使用时按体重给予140 mg/kg口服，然后以70 mg/kg每4小时 1次，共用17次。病情严重时可静脉给药，将药物溶于200 ml葡萄糖注射液中静脉注射。拮抗剂应尽早使用，12小时内用药疗效较好，超过24小时药效较差。也可使用血液滤过，协助药物的排出。但早期肝损害者常无症状，而使针对性治疗无法进行。不得使用活性炭，因为活性炭可影响拮抗剂的吸收。对晚期肝损害者有效的办法仅为肝移植术。
  对乙酰氨基酚偶可引起肾脏毒性，与其代谢产物非那西汀有关，但极少发生，故肾功能障碍者仍可使用此药。
  心血管毒性和血液系统毒性极为罕见，但6-磷酸葡萄糖脱氢酶可致溶血，偶尔可发生高铁血红蛋白血症。
  （三）药物相互作用
  1.在长期饮酒或应用其他肝药酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类药的患者，长期或大量服用本品时，更有发生肝脏毒性的危险。
  2.本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性。
  3.长期大量与阿司匹林及其他NSAIDs合用时，有明显增加肾毒性的危险。
  4.本品与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同服。
  （四）用法与用量
  口服：成人每次0.5～0.6g，每4小时 1次或每日4次；每日量不宜超过4 g，使用合剂时每日不超过2 g。
  儿童每kg体重每次10～15 mg，每4～6小时 1次；12岁以下儿童每24小时不超过5次剂量，疗程不超过5天。

南方村

kankan   什么好东东
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