【抗菌药物与临床合理用药】

奋斗的小鸟萌 · 发表于 2015-10-29 23:32

本帖最后由奋斗的小鸟萌于 2015-10-29 23:37 编辑

抗菌药物与临床合理用药

一、什么是感染

I病原菌侵入机体生长繁殖并释放毒素，破坏我们的组织细胞的病理过程，由此引发的机体的局部或全身的病理反应，临床表现为化脓、发热、白细胞的增高。细菌性的感染引起的疾病是危害人类健康的重要疾病之一，临床上常见的有急性化脓性扁桃体炎、肺炎、化脓性胸膜炎、心内膜炎、败血症等。而抗微生物药物是治疗感染性疾病应用最广泛、最主要的药物。但不合理使用导致不良反应增多，细菌耐药性增大，医疗资源浪费以及对患者健康造成损害，甚至危害生命。

二、临床不合理用药有哪些表现

1. 无指征的预防药物。

2. 无指征治疗用药。

3. 选择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不合理。

治疗性应用的四个原则：

A．诊断为细菌性感染，方具备使用抗菌药物的指征。

B．尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。

C．按照药物的抗菌作用特点及其体内代谢过程特点选择用药。

D．抗菌药物治疗方案应综合考虑患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点。

四、预防性应用有哪些用药指征

首先是不需要应用的，一般的清洁切口手术，如头颈、躯干、四肢的体表手术，腹股沟疝修补术、甲状腺腺瘤切除术、乳腺纤维腺瘤切除术等。

其次，Ⅱ类切口；部分污染较轻的Ⅲ类切口以及一些清洁大手术；时间长，出血比较多，创伤面比较大，涉及重要器官的手术，可以适当的选用预防用药。预防用药一般是在手术前的30分钟到两小时之间使用，而且一般用药不能超过24小时，最多不能超过 48小时。

第三，术前应给予治疗用药，比如已有严重污染的多数Ⅲ类切口和Ⅳ类切口手术（如陈旧性开放伤、消化道穿孔）以及术前已有感染的（如化脓性腹膜炎、气性坏疽截肢术）等。

五、抗菌药物联合使用有什么指征

病原菌尚未查明的严重感染；

单一抗菌药物不能控制的感染；

单一抗菌药物不能有效控制的重症感染，需长程治疗；

由于药物协同抗菌作用，联合用药剂量可减少，以此来降低毒性反应。

六、国家基本药物目录中涉及到哪些抗菌药物品种

1. 青霉素类（青霉素、苄星青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾）。

第一种青霉素类药物，青霉素G：该药物不宜口服，肌肉注射吸收比较快而且完全，脑脊液中的浓度比较低，但是在炎症的时候可以达到有效浓度，此药物本身几乎全部以原型经尿排泄。为了延长作用时间可以制成混悬液的制剂。但是它的作用特点是抗菌谱比较窄，对革兰氏阳性球菌、革兰氏阳性杆菌、部分革兰氏阴性球菌还有螺旋体有一定的抗菌作用。

第二种青霉素类药物，苄星青霉素为长效青霉素、抗菌谱与青霉素相似。肌肉注射后缓慢游离出青霉素而呈抗菌作用，具有吸收较慢，维持时间长等特点。但由于在血液中浓度较低，故不能替代青霉素用于急性感染。本品适用于对敏感菌所致的轻度或中等度感染如肺炎、扁桃体炎、泌尿道感染及淋病等。还可用于风湿性心脏病及风湿热等病人的长期用药治疗等。

其次还有耐青霉素酶：如苯唑西林等，主要用于产青霉素酶的葡萄球菌，但抗菌作用较青霉素差，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。

广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林对部分革兰阴性杆菌具有抗菌活性。哌拉西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林广，作用也增强。

阿莫西林与克拉维酸合用可提高阿莫西林抗产酶耐药菌的作用。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用。

我们在临床使用青霉素类药物时，要特别注意它的过敏反应，尤其是严重的过敏性休克。所以应用青霉素类药物时要详细询问患者的过敏史，按照规定的方法进行用前的皮试（浓度为500单位/ml，皮内注射0.05ml～0.1ml），一旦出现过敏性休克症状，应立即肌肉注射0.1%的肾上腺素0.5ml~1ml，临床症状无改善者，半小时后重复给药1次，同时配合其他对症治疗。

2. 头孢菌素类（头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶）；

第一代头孢菌素对革兰阳性菌抗菌作用优于第二代和第三代，但对革兰阴性杆菌作用差。第二代头孢菌素对革兰阴性杆菌作用不及第三代；对革兰阳性菌的作用与第一代接近或稍弱。第三代头孢菌素则对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定，而且还可渗入炎性脑脊液中发挥作用。

本类药物可抑制肠道菌群，引起菌群失调，也可引起二重感染，如假膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二代、第三代头孢菌素为甚；可引起维生素B族和K缺乏而发生潜在的凝血功能障碍。

头孢菌素类的主要不良反应：有胃肠道反应，多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。需要特别提醒，在临床上使用头孢类药物时，与乙醇联合应用可产生“双硫仑”反应，其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比。所以在给患者用药时，要提醒患者不要服用含有乙醇的酒精的饮料，避免产生“双硫仑”样的副作用。

3. 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）。

主要对需氧的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌作用强。耐药性是由于细菌可通过质粒传导产生氨基糖苷钝化酶所致。此类药物均有不同程度的耳、肾和神经-肌肉阻滞等毒性作用。治疗期间密切观察早期症状，及时进行肾功能、听力和血药浓度监测。对肾功能不良者、老年人、儿童和孕妇，应尽量避免使用本类药物。与其他神毒性或耳毒性等药物应避免联合应用。

4. 四环素类（多西环素）。

多西环素(强力霉素）口服吸收完全。用于立克次体、布氏杆菌、支原体、衣原体感染，霍乱、回归热等疾病，敏感革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、蜂窝织炎等。

本品对骨骼、牙齿、肝、肾等脏器有毒性反应。孕妇及8岁以下儿童不宜使用。

5. 大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、地红霉素、克拉霉素）。

阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素扩大了抗菌谱，对流感嗜血杆菌、军团菌、支原体、衣原体、结核分支杆菌以外的分支杆菌作用加强，扩大了临床应用范围。具有口服吸收完全、消除半哀期长等特点。

不良反应：主要有恶心、呕吐、胃绞痛和食欲不振等。肝毒性主要表现为胆汁瘀积、血清氨基转移酶升高等，过敏反应为药物热、药疹、荨麻疹等。静脉给药时可发生耳鸣和听觉障碍，停药或减量后可恢复。

6. 其他抗生素（克林霉素、磷霉素）。

7. 磺胺类（复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶）。

8. 喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）。

喹诺酮类是我们临床目前用量比较大比较多的一类药物。包括诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等，具有抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点。

该类药品对需氧革兰氏阴性菌有较强杀灭作用，对金黄色葡萄球菌也有较好抗菌活性，对结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系统、胃肠道以及关节、软组织感染。但是喹诺酮类药物因为用量大，所以不良反应的发生也高，国家不良反应中心和药物检测也都几次发出警告，要关注这一类药物的严重的不良反应。所以在使用喹诺酮类药时特别注意：

严重肝、肾功能不全患者慎用。有癫痫病史、溃疡病史、重症肌无力患者慎用；

可能引起不可逆的周围神经不变；

加重重症肌无力；

影响糖尿病患者的血糖控制水平；

药物相互作用；

特殊人群用药，18岁以下的人群不宜使用。

9. 硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑）。

10. 硝基呋喃类（呋喃妥因）。

11. 抗结核病药。

12. 抗麻风病药（氨苯砜）。

13. 抗真菌药（氟康唑、制霉素）。

14. 抗病毒药（阿昔洛韦、利巴韦林）。

七、抗菌药物治疗性选用

上面讲到了国家基本药物目录中的主要的种类和品种，接下来看看哪些细菌是对哪些药物敏感？哪些药物对哪些细菌有抗菌谱的？

1. 葡萄球菌属：

为临床上常见的病原菌，对青霉素多呈现耐药，不宜选用青霉素作为经验治疗药物。甲氧西林敏感葡萄球菌(MS-S)感染选用耐酶青霉素类，如苯唑西林、氯唑西林以及第一、二代头孢菌素类等。青霉素过敏者，亦可选用克林霉素、红霉素等。

2. 链球菌属：

A组溶血性链球菌所致急性咽炎、急性扁桃体炎、蜂窝织炎(丹毒)、猩红热等；

B组溶血性链球菌所致呼吸道感染、新生儿败血症、脑膜炎，草绿色链球菌所致心内膜炎等的治疗，仍以青霉素为首选。此外根据病情也可选用阿莫西林、第一、二代头孢菌素等。

对青霉素过敏的轻症患者，可改为红霉素等大环内酯类作为替代选用药物。

3. 肠球菌属：

对多种抗菌药呈固有耐药，对氨苄西林、青霉素呈现中度敏感，两者均可作为首选用药。

重症感染宜联合氨基糖苷类抗生素，如对氨基糖苷类耐药选用万古霉素或去甲万古霉素。

4. 嗜血杆菌属：

有流感嗜血杆菌、杜氏嗜血菌等，可应用氨苄西林，如系产酶菌株则可选用阿莫西林/克拉维酸或氨苄西林/舒巴坦。亦可选用第二、三代头孢菌素，必要时也可选用氯霉素。

5. 奈瑟球菌属：

脑膜炎奈瑟球菌：青霉素为首选，磺胺类、氯霉素、头孢呋辛、头孢曲松等为替代选用药物；

淋病奈瑟球菌：不产酶株首选青霉素，产酶株宜选头孢曲松，替代选用药物有氟喹诺酮类、大观霉素等。

6. 军团菌属：

首选红霉素等大环内酯类，也联合利福平、氟喹诺酮类替代。

7. 不动杆菌属：

鲍曼不动杆菌等耐药程度高，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类为可选药物。

8. 肠杆菌科细菌：

主要包括大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌等，近年耐药现象严重，常为医院内流行菌株且有多重耐药菌出现。

临床治疗时，在未获得药敏试验结果前选用的药物有：第二、三头孢菌素类、哌拉西林、氨苄西林等广谱青霉素类；β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺类酶抑制剂，阿莫西林/克拉维酸等；庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类；环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等药物。

9. 假单胞菌属：

铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属细菌耐药性均高，

哌拉西林、头孢哌酮、环丙沙星等为首选药物，严重感染者需与氨基糖苷类联合应用。

根据药敏结果选用β-内酰胺类及加酶抑制剂或碳青霉烯类抗生素。

10. 厌氧菌：

革兰阴性菌：拟杆菌属、梭杆菌属、费氏球菌属等，其中脆弱拟杆菌为重要病原菌。根据病情宜选用甲硝唑，也可选用克林霉素等。

革兰阳性菌：消化球菌、消化链球菌等，宜选用青霉素，亦可选用克林霉素等。

11. 衣原体属、支原体属：

肺炎衣原体及沙眼衣原体宜选红霉素及其他大环内酯类、多西环素、氟喹诺酮类。肺炎支原体也可选用多西环素、氟喹诺酮类。

12. 放线菌属、诺卡菌属：

宜选氨苄西林或青霉素，亦可选用多西环素、红霉素等。诺卡菌属宜选复方磺胺甲口恶唑（SMZ/TMP），也可选用阿米卡星等。

八、抗生素后效应

抗生素后效应（post-antibiotic effects，PAE）是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。

PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。

除了抗菌药物的后效应外，还有药物自身的药代动力学和药效学的一些特征。

药代动力学（PK）是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程。是决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。

药效学（抗菌谱和抗菌活性，PD）是研究药物对机体的作用、作用原理和作用规律的学科，即药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。

抗菌药物的PK/PD分类：

杀菌作用特性	主要参数	抗菌药物
时间依赖性（短PAE）	T>MIC 杀菌效果取决于有效抑菌时间	青霉素类、头孢霉素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类
时间依赖性（长PAE）	AUC0-24hr/MIC	阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素
浓度依赖性	Cmax/MIC AUC0-24hr/MIC 杀菌效果取决于峰浓度	氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素

时间依赖性抗菌药物：

杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间而其峰浓度并不很重要。

特点：

当血药浓度超过对致病菌的MIC以后，其抑菌作用并不随浓度的增高而显著增强，而是与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间密切相关。

PAE（抗菌后效应）较短或没有PAE。

主要包括：青霉素及半合成青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类等。最佳给药方式：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。

浓度依赖性药物：

杀菌具有浓度依赖性，血药峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。

特点：

抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强，当血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC 的8倍~10倍时，抑菌活性最强；氨基糖苷类的肾、耳毒性也得以延迟甚至缓解；

有较显著的PAE。

主要包括：氨基甙类、喹诺酮类和硝唑类等。

最佳给药方式：1天1次给药可能效果更佳

九、针对不同人群和疾病的治疗方案

1. 除了以上讲到的药物的特性之外，我们在临床选用时更多的是通过经验治疗和病原治疗这两个方式来进行治疗。

经验治疗：推测可能的病原体及敏感性选用药物；应建立在流行病学基础上，要根据地域、当地医院细菌的耐药情况来进行选用；治疗初始的必然选择，亦用于非重症感染。

病原治疗：根据细菌培养、药敏试验选择药物；医院感染、重症社区感染应确保达到病原治疗。但需要正确的分析培养结果的可靠性。

2. 如何正确评价细菌培养和药敏试验的结果。

培养阳性并不一定意味感染或确定致病菌；血、无菌部位标本、中段尿、痰、分泌物；不能被检查报告牵着鼻子走；实验室选用受试药物是否合理，有否质控；培养条件是否满足：如痰培养；需要微生物专家与临床医师共同努力，针对具体问题，具体分析。

除了以上的因素外，我们还要考虑一个重要因素，即患者自身的生理和病理状态：

肾功能损害：避免损害药物，减少剂量，加大给药间隔；

肝功能损害：避免损害药物，减少剂量；

老年：肾功能；

新生儿：肾功能，其他脏器发育，体重；

孕妇、哺乳期：β-内酰胺类、多数大环内酯类全程安全；

免疫缺损患者：及时，足量，杀菌剂。

3. 老年人用药后生理特点。

肾功能减退，半衰期延长，血浓度高；肝解毒功能降低；组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌；水量减少，药物在脂肪中浓度高；白蛋白减少，游离药物多。

4. 老年人感染特点。

易发生细菌感染；常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症；常见菌：G-杆菌、金葡菌、肺炎球菌、肠球菌、真菌。

5. 老年人选用抗菌药特点。

宜用杀菌剂；避免肾毒性药物；有条件的做TDM（特别用肾毒性药物时）；发生不良反应多，且不易发现；肝肾清除减退、剂量低、分次；注意全身状态，心功能、水盐平衡。

6. 肾功能损伤者抗菌药物的选用。

可选用--按原治疗量或略减量：

红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、苯唑西林、头孢曲松、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑。

可选用--剂量需中等度减少者：

青霉素、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢他啶、SMZ+TMP*。

避免应用--确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用：

庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类、万古霉素、氟胞嘧啶。

不宜用者：四环素类(除多西环素）、呋喃妥因。

7. 肝功能减退时抗菌药物的应用。

药物	对肝脏的作用	肝病时应用
大环内酯类	自肝胆系统清除减少；酯化物具肝毒性	按原量慎用减量应用，避免应用其酯化物
林可类	半衰期延长，清除减少转氨酶增高	减量慎用
利福平	可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致高胆血红症	避免使用，尤应避免与异烟肼通用
异烟肼	乙酰肼清除减少，具肝毒性	避免使用或慎用
磺胺	肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，引起高胆红素血症	避免使用
哌拉西林	肾、肝清除，肝病时清除减少	严重肝病时，减量慎用