全身麻醉药的神经毒性

宗磊 · 发表于 2008-1-23 12:20

全身麻醉是医药史上最伟大的进步之一，它使非常复杂的外科手术得以安全实施，包括那些高龄的患者。虽然医生和患者都认识了并且接受了全麻的益处，但全身全身麻醉仍然存在一定风险。中枢神经系统毒性是否包含于其中呢？我们的临床经验认为不包括，但不断累积的实验室数据却证明全身麻醉药物具有神经毒性。本文作者提出全身麻醉药物介导神经毒性的理论并在临床实践中进行了前瞻性研究。
   神经毒性通常被定义为暴露于化学、生物或物理制剂后造成神经系统发生结构或功能改变。可以分为急性、亚急性和慢性（数月或数年后才被发现）３种类型，其中慢性型最容易引起争议并且很难证实。发育期神经系统对神经毒性的易感性很高，因为此时血脑屏障尚未发育完全正确，神经和突触高速生长，神经递质除与成熟大脑相比具有不同效应（例如，ＧＡＢＡ是一种兴奋性递质）外，还具有其他功能（例如调节干细胞增殖和分化）。众所周知，对于发育期中枢神经系统具有极高毒性的物质包括铅和乙醇。此外，老龄大脑可能由于不同的原因对于神经毒性也具有易感性。与发育期大脑相似，成熟大脑中也有很多未成熟细胞，这些未成熟细胞最终能发育为神经元并互相结合形成功能性神经元环路。成熟大脑中还有很多区域，通过快速的、高动力性的过程不断重新塑造突触连接，这一过程被称这突触可塑性――――――是学习和记忆的基础，也是健康大脑功能的基础。然而，老龄大脑经受了衰老的“摧残”，包括神经元减少、各种神经递质和受体丢失、神经和突触生长速度明显减缓，以及潜在毒性副产和物，例如，阿尔茨海默疾病肽，淀粉样蛋白（Ａ）的聚集。因此，老龄大脑的储备能力下降。也就是说，由于老龄大脑的代偿能力有限，年轻时期不会引起明显变化的打击可能会对老龄大脑造成明显的功能损害（例如，认知能力下降）。从这种意义上来讲，老龄大脑对于神经毒性也具有易感性。
   那么，全身麻醉药物在发育期和（或）老龄期都具有神经毒性么？显而易见，全身药物介一种生物化学制剂；实际上，他们也是临床常用药物之一。全身麻醉药物通过最大程度的正向调解抑制性ＧＡＢＡ神经传递或拮抗谷氨酸介导至产生意识消失的功能。在这方面，全身麻醉药物与已知的对发育期大脑具有神经毒性作用的物质（例如，乙醇和抗癫痫药物）具有共同特征，这为麻醉药介导的神经毒性制造了一个完美的结局――――――或是一个可怕的结局。但是，数据是否支持这一点呢？
   这一现象已经在细胞培养和发育期啮牙类动物大脑中进行了深入的研究。在这些模型中，几种人身自由麻醉药物能够杀死细胞产生神经变性作用。因此，在人类麻醉的浓度范围之内，氯|胺酮、氧化亚氮、咪达唑仑、巴比妥酸盐和异氟烷能够导致培养的产后初期海马神经元死亡和（或）突触发育期大脑大量神经元调亡，或程序性细胞死亡（尤其是皮质和前丘脑）。另外，在动物模型中，在宫腔内或新生儿早期接受全身麻醉与成年期行为发育延迟、海马功能损害和学习能力下降有关。这种全麻不一定要持续很长时间，已有对怀孕雌性动物应用临床相关剂量的氟烷或氧化亚氮进行短暂的（２――６小时）麻醉，其后代成年后出现行为改变。出生后第２天进行麻醉的小鼠成年后出现相似的变化，新生儿期给与单次剂量氯|胺酮的大鼠成年后也有同样的行为改变发生。虽然单次小剂量饮酒也具有神经毒性，但与持续小剂量饮酒相比较单次大量饮酒更有害。事实上，如上所述，全身麻醉药物、抗癫痫药物和乙醇具有相似的受体作用机制，引发的致死性神经毒素提示对于发育期大脑神经毒性的共同机制可能是由ＮＭＤＡ受体介导的兴奋性和由ＧＡＢＡ受体介导的抑制性神经传递不平衡所造成的。
   关键在于对全身麻醉药物介导的神经毒性的易感性在整个发育期并不一致。在突触发生的集中期易感性最强，另外在大脑快速生长期易感性也很强。这一时期出现在不同特种的不同时期。人类突触发生和大脑快速生长期大约在妊娠中期开始直到岁。在这一关键时期需要进行产科或儿科麻醉和手术的患者极易受累。
因此，对于全身麻醉药物神经毒性作用存在众多争议和关注也就不足为奇了。一些人认为这种毒性作用完全是由全身麻醉药物导致的。对于重量只有几克的生物体来说很难测量和控制全身生理状态，很多新生啮齿动物试验不能达到这一要求，因此很多实验结果可能用异常全身生理状态来解释。然而，测量麻醉状态下神经变性改变孕期或新生动物的血压、血气分析和血糖，结果显示其全身生理状态相当正常。此外，在一个与全身生理状态无关的海马细胞培养模型中，异氟烷仍具有神经毒性。另一个主要争议是在一些研究中应用了超过临床剂量的麻醉剂或使用临床麻醉相关性较差的“鸡尾酒”药物混合方案（即麻醉药物复合应用。）无论单独应用药物或应用临床相关的剂量，甚至应用亚麻醉剂量，药物被按照相对应的间期给予动物，仍然可以观察到神经毒性作用。因此，全身麻药物对发育期啮齿动物大脑的神经毒性作用不能简单地应用异常全身生理状态、少见的药物联合应用或药物过量来解释。
   鉴于发育期大脑知很多方面与成熟大脑本质有着千变万化的不同。其中两点不同与本文密切相关。第一，与成熟大脑相比发育期大脑神经发生、胶质发行和突触发生更加旺盛。事实上，过剩的细胞和没有形成突触联系的细胞通过正常的凋亡程序清除。第二尽管ＧＡＢＡ受体激活在成熟的中枢神经系统产生抑制作用但在发育期神经元却能产生完全相反的作用―――――去极化和兴奋作用。因此，我们可以假设在特定时间应用全身麻醉药物可能通过打破兴奋和抑制之间正常的关系、干扰神经营养因子依赖性的细胞生存，并向大脑发出大量非必要细胞清除信号，从而触发神经元细胞凋亡。如果这种假设是正确的，就意味着全身麻醉药物对发育期大脑神经毒性作用的本质可能是触发成千上万神经细胞自杀的信号。
   成年大脑是否也有两样的易感性呢？其途径可能有效期不完全相同，由于之前所述的原因，通常与发育期大脑相比成年大脑对环境毒素相对不敏感。但与发育期大脑相似，成年大脑也产生新的神经元、神经元不断的激活重塑以及形成突触。这可能是成年大脑对全身麻醉药物神经毒性易感性的关键所在，几乎没有关于全身麻醉药物对老龄大脑中这些程序影响的研究，但我们仍然有理由担心：尚失可塑性和神经发生能力使老年大脑储备能力降低，这就意味着较小的毒性物质可能会对脑功能造成更大的影响。关于急性神经毒性，氯|胺酮和氧化亚氮单独或联合应用都能使成年或老年动物大脑皮质神经元产生空泡（与线粒体和内质网肿胀有关），老年大脑对氯|胺酮或氯|胺酮与氧化亚氮联合应用更敏感。以痴呆和神经变性为特性的阿尔茨海默氏病（ＡＤ）就是一个很好的例子，随着年龄的增长ＡＤ越来越普遍，８0――８５岁的老年人在有５０％受累。人们就ＡＤ的病理生理学异型了激烈的争论，目前比较流行的观点认为淀粉样蛋白（Ａ）），该蛋白是由一人较大的蛋白前体（淀粉样前体蛋白ＡＰＰ）分裂而形成的较小的蛋白，在其中起主要作用可溶性Ａ气急败坏神经传递导致认知功能受损因ＡＤ发生中，足够多的Ａ可以沉积起来形成淀粉样斑块，引起神经炎性反应，导致神经元死亡。因此，一些全身麻醉药物影响Ａ的性质和作用就变得具有重要意义了。在培养的非神经细胞中应用临床浓度范围的异氟烷和氟烷能够增Ａ的低聚反应和毒性。同样异氟烷增加构成Ａ的－分泌酶（ＢＡＣＥ）的活性，诱导过量表达ＡＰＰ的神经细胞Ａ－依赖性的细胞凋亡。因此，显而易见至少在体外异氟烷和氟烷能影响Ａ的性质，改变它的生理特性，增加它的神经毒性。然而，到目前为止还没有关于体内是否会发生两样情况的研究，因此临床方面的相关结果还不是很确定。
   事实上，讨论全身麻醉药物介导的神经毒性目的在于给那些在活体应用全身麻醉的医生（而并不是给患者及其家属）提出一个警告。但我们也应该清楚地认识到数据未提及的情况。研究既未表明全身麻醉药物会对患者产生神经毒性，也未显示应用临床相关剂量或时间的全身麻醉药物会对非人类的灵长类动物，更别说人类（新生儿期右成年期）产生神经毒性作用。但就现在的资料，急需进行非人类灵长类动物研究，该实验目前正在进行中。解释在人类胎儿或新生儿时期应用全身麻醉药物对于随后的脑发育和脑功能的影响是相当困难的。幼年时期是大脑迅速生长和体验的阶段,对成年时期的认知能力有明显影响.但是由于需要进行外科手术和全身麻醉的严重并存疾病所致的混乱因素也是非常难于排队和处理的。老年人是一类特殊人群，现有一些对其研究的数据。大多数老年患者手术麻醉后较长的一段时期内要经历注意力不集中的情况，详细的研究显示１０％――１５％的老年口才手术后发生认知功能障碍。全身麻醉和上述轻度认知功能改变之间的关系还不是十分确定。应用异氟烷、氧化亚氮或两者联合用药对老年大鼠进行全身麻醉会导致空间工作记忆保持能力丧失和海马基因表达发生长期改变。但全身麻醉或局部麻醉手术后患者发生谁知功能受损的概率是相似的。至于全身麻醉和阿尔茨海默氏病，回顾性流行病学研究显示重复经历全身麻醉与ＡＤ发作的年龄之间成反相关，但在发病率上没有明显区别。因此，尽管我们已经了解了很多的自然知识，但每个人都必须牢记仍然有很多是我们未知的。细胞、小鼠和大鼠与儿童、女性和男性是不同的。此外，关于全身麻醉药物的神经毒性，我们还不清楚如何去改变或怎样使之向更好或更糟的方向发展。实验室和临床还需要作更大量的工作以判断全身麻醉药物导致患者发生神经毒性反应是事实不是假设。无论结果如何，全身麻醉都是一个奇迹，没有人愿意回到那种需要大量饮用威士忌或口中咬着一根木棍来面对外科手术的日子。不久的将来可能会有这样的一天，那里我们对于全身麻醉药物介导的神经毒性的关注会使我们在所用药物、如何应用以及给谁应用这些问题上发生改变；虽然目前我们还没有走到那一步，但已经不远了。