TGF-β信号途径在过敏性鼻炎的肥大细胞聚集和杯状细胞增生中的重要作用

张小盒 · 发表于 2014-12-5 09:31

过敏性鼻炎是鼻腔常见的以Th2型免疫反应为主慢性炎性疾病。其组织病理表现包括鼻粘膜嗜酸性细胞和肥大细胞的浸润以及杯状细胞的增生等，其中肥大细胞在鼻粘膜上皮的聚集是过敏性鼻炎的一个主要特征。
转录生长因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）是一类具有多种生理学效应的肽类生长因子, 主要由上皮细胞, 嗜酸细胞, 纤维原细胞分泌产生, 对组织修复,細胞増殖、分化、遊走、生存, 細胞外基质産生等生理病理过程具有多方位调控作用, 并且参与免疫抑制作用和诱导免疫耐受功能等；其生物学特性是通过与细胞表面TGF-β受体I和受体II结合,诱导Smad2和Smad3磷酸化，与Smad4形成复合物，转入细胞核内后，调节基因的转录。低分子TGF-β受体1激酶抑制剂HTS466284可以抑制Smad2和Smad3蛋白的鳞酸化, 从而抑制信号的传导。
已有研究报道，在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜TGF-β表达水平增高。但表达TGF-β的鼻粘膜TGF-β信号途径是否活化，其在过敏性鼻炎中的病理生理作用也尚未明了。
目的：本试验通过检测磷酸化Smad2的表达和抑制内源性TGF-β信号转导，探讨TGF-β信号途径在过敏性鼻炎的鼻粘膜中的活性以及其病理生理作用。
方法：使用OVA致敏和激发, 建立过敏性鼻炎的小鼠模型；对照组以PBS替代OVA；治疗组小鼠在激发期OVA点鼻的同时给与TGF-β受体1激酶抑制剂HTS466284。分别取三组小鼠的鼻粘膜包埋染色。人的鼻粘膜分为过敏性鼻炎组和正常对照组，粘膜同样方法包埋染色。体外肥大细胞培养，TGF-β以及TGF-β+HTS466284刺激，检测肥大细胞的游走。
结果：1．与对照相比，过敏性鼻炎组鼻粘膜中大量嗜酸性细胞聚集，PAS染色阳性杯状细胞增多，上皮层肥大细胞浸润数明显增高，而在激发期给予HTS466284治疗的小鼠鼻粘膜，杯状细胞和肥大细胞数明显下降，但嗜酸性细胞的减少没有统计学意义；2. 过敏性鼻炎组鼻粘膜上皮和粘膜下细胞中磷酸化Smad2和Smad1表达增高，HTS466284治疗组磷酸化Smad2的表达明显被抑制；3. 荧光双染色显示,鳞酸化Smad2表达在肥大细胞中，而嗜酸细胞没有发现Smad2的表达；4. 细胞游走实验显示TGF-β刺激促进肥大细胞的游走，HTS466284可抑制其作用。5. 在人过敏性鼻炎的鼻粘膜组织同样发现磷酸化Smad2表达增高，以及Smad2在肥大细胞中表达。
结论：以上结果提示在过敏性鼻炎鼻粘膜炎症反应过程中，TGF-β信号被活化；而且TGF-β信号途径对促进杯状细胞增生和肥大细胞的聚集，游走起重要的作用。因此，TGF-β信号途径可能成为过敏性鼻炎治疗的新靶点。