遗传性耳聋的基因定位研究

张小盒 · 发表于 2014-12-2 19:59

[摘要] 目的对收集到的具有中国特色的遗传性耳聋大家系，应用分子遗传学手段，结合临床听力学与遗传学特征分析，进行致病基因的定位研究，探讨遗传性耳聋的分子机制。方法对遗传性耳聋大家系进行听力学检查，提取相关成员的外周血基因组DNA；利用微卫星标记的全基因组扫描连锁分析进行家系表型的基因定位，结合候选基因策略在定位区域内寻找致聋基因。结果 ⑴ 14个家系，分别命名为686、F013、0703271、Z028、Z029、W727、Z002、Z1318、022、023、Z015、L021、0703283和DFNY1，均为四代以上大家系，表现为一种代代相传的、轻度至极重度耳聋，遗传方式可为常染色体显性（DFNA-）或性连锁遗传（DFNX- 、DFNY-）；听力表型为先天性或语后迟发的、双侧对称性、感音神经性听力损失；⑵ 14个家系在听力损失的具体表现形式上各具特点：①发病年龄涉及先天性、儿童期、少年期、青年期、中年期等多个年龄阶段（出生时-40岁）；②听力损失频率不同：累及高频渐至全频，或以低频为主，或为全频损失；⑶ 通过全基因组扫描连锁分析共定位耳聋基因座位10个，其中新命名6个：四个常染色体显性遗传家系（686、F013、0703271、和028）分别定位在四个新的耳聋基因座，命名为DFNA55、DFNA56、DFNA61和DFNC1，预示存在新的耳聋基因，其中DFNC1是国际上定位命名的第一个常染色体显性传导性耳聋伴上睑下垂基因座位；Z015家系定位于Xq23-q27.3，命名为AUNX1基因座，是国际上定位和命名的第一个X连锁隐性遗传性听神经病大家系，得到了人类基因组命名委员会的认可；在国际上首次提出和报道了Y-连锁遗传的耳聋大家系DFNY1，其致病基因座亦命名为DFNY1，发现该家系的耳聋表型是由一种复制叉停滞与模板转换（Fork Stalling and Template Switching Mechanism，FoSTeS）机制造成的，在国际上首次提出这种新型的重组机制导致了耳聋的发生。X连锁先天性聋哑家系（L021）定位于DFN3位点，证实了致病基因POU3F4及其925T>C的新突变形式，在另一个X连锁隐性遗传性聋家系（0703283）中发现了该基因另一种新突变499C>T。其余的常染色体显性遗传家系（Z029、W727、Z002等）分别定位于DFNA11、DFNA47、 DFNA4等已知耳聋位点。结论 ⑴中国遗传性耳聋大家系的临床及遗传特征复杂多样，除常见的非综合征型常染色体显性遗传外，还有隐性遗传、性连锁遗传等多种遗传模式，涵盖听神经病、传导性耳聋伴上睑下垂等复杂聋病表型；⑵定位了四个新的常染色体显性遗传性耳聋位点（包括DFNC1），一个新的遗传性听神经病位点，一个致病机制全新的DFNY位点，以及三个已知的DFNA位点，进一步定位克隆研究有望发现新的耳聋基因；⑶在两个X连锁遗传性耳聋家系分别发现了POU3F4不同的新突变形式，提示该基因可能为中国人群的热点致聋基因；⑷Y连锁遗传性聋的表型特征与显性遗传者相似，但致病机理不同，为一种新型的重组机制致聋。