求助请教关于全身热疗的麻醉知识！

bearxiong__zk · 发表于 2009-5-7 16:56

各位学长，老师好，本人近期转论坛时看到些关于热疗的的麻醉，由于自己基础不扎实，所以想请教各位老师，有没有关于这方面的文章，比较通俗易懂的好让我学习！

（1）全身高温疗法的麻醉
（2）全身热疗

我也有搜寻过论坛以前关于这方面的帖子，几乎没有

希望有学之士，不吝赐教！

regou952701 · 发表于 2009-5-7 17:57

是什么疾病用热疗啊？？不是很清楚，我知道肿瘤病人的热疗。

目前肿瘤全身热疗技术正在被越来越多地应用于肿瘤患者的临床治疗，但只
有正确地掌握该技术的使用方法，才能发挥出该技术真正的效能，并避免因技术
应用上的失误而导致出现不良后果。王远东医师在报告中对肿瘤全身热疗临床应
用中的几个重要问题进行了介绍，并对热化疗的临床应用及疗效进行了简述。
　　◆全身热疗的加温方式和治疗条件
　　目前，实现全身加温的方式主要有两种：红外线体表照射和体外循环加温。
由于后者对肾脏和心血管系统的毒性或危险性较前者大，所以在安全性方面逊于
前者。目前，许多学者已不再采用体外循环全身热疗系统进行相关的临床试验。
　　体外试验表明，肿瘤全身热疗的最佳温度在42℃左右。虽然随着温度的升高
或热效应时间的延长，其疗效呈指数性增加。但是，全身体温升高后会引发一系
列明显的生理反应。因此，提高治疗温度和延长治疗时间，也会同时增加治疗的
副作用和危险性。目前国内外的肿瘤全身热疗主要采用两种方法：极限性全身热
疗——平台期人体核心温度41.8℃，恒温时间60分钟；温和全身热疗——平台期
人体核心温度39.8±0.2℃，恒温期6小时；
　　◆全身热疗的麻醉
　　高温会使人体感到不适、恐惧和疼痛，随之还会激发一系列的神经、内分泌
和生理反应。因此，治疗时需要进行有效的镇静或麻醉。对于温和全身热疗，采
用深度镇静就足以完成整个治疗。对于极限性全身热疗，目前国内外多采用全身
麻醉，亦有医生采用深度镇静麻醉。
　　◆全身热疗过程中的辅助用药
　　全身热疗前4小时，最好给予患者干扰素—α300万单位肌注。其目的在于诱
发患者出现低热（类流感样副作用），或发热倾向，使患者的升温时间缩短，以
提高治疗的安全性和可耐受性。
　　在治疗的升温阶段，由于机体体温调节中枢的调节作用，人体会出汗，使人
体升温速率降低。此时可增加麻醉深度，以抑制体温调节反射，同时可适量静脉
给予东莨菪碱（0.3毫克/次），以减少汗腺分泌，降低热散失。
　　在治疗过程中，如遇患者心率过快（心率＞140次/分），可适量静脉使用短
效β受体阻滞剂艾斯洛尔（Esmolol，10~20毫克/次）。静脉输注西地兰0.2~0.4
毫克，有助于防止心率过快、β受体阻滞剂引起的心输出量下降和血压降低。当
人体平均动脉压低于6~6.67千帕（45~50毫米汞柱）时，为保障主要器官的灌注，
需要临时使用多巴胺、阿拉明等升压药物。
　　◆全身热疗与化疗联合应用
　　以全身热疗作为独立的肿瘤治疗方案，效果往往不理想。这是由于全身热疗
的治疗温度一般为41.8℃，恒温期治疗时间一般为60~90分钟，在此治疗条件（
热剂量）下，肿瘤细胞的存活率可能仍然较高。所以，将热疗和化疗相结合，并
应用合理的化疗药物及药物剂量，制订相应的给药方案十分重要。
　　在全身热化疗的给药时机和次序方面，一般采取的常规作法为：平台期（41.
8℃）给药，以获得最大的热增强效应；前体药物在治疗前或热疗开始时（37℃
）给药，以利于药物有效成分的释放；对于给药时程有特殊要求的药物（如奥沙
利铂的输注时间需2小时），则在39℃左右时开始输入，使给药过程跨越热疗的
平台期。
　　◆全身热化疗的疗效
　　全身热化疗的临床试验，往往是从治疗对常规化疗耐药的肿瘤病例开始的，
其可行性已获得相应的临床试验证实。如Hegewisch—BeckerS.等使用41.8℃全
身热疗+奥沙利铂（85毫克/每平方米体表面积）/5—FU（3克/每平方米体表面积
）/LV（200毫克/每平方米体表面积），治疗了44例转移性大肠癌患者。上述药
物48小时持续静滴，两周一次。每4周进行一次全身热疗。结果表明，全身热疗
不增加化疗的各种毒副反应的发生率；治疗的总反应率为20%，患者的中位生存
时间为50周。
　　将全身热化疗应用于化疗初治的病例，亦有不错的疗效。如BakhshandehA.
等试验使用极限性全身热疗+ICE方案治疗27例初次化疗、未发生转移的恶性胸膜
间皮瘤患者，在25例可以评价疗效的病人中，有效率为20%；1年和两年生存率分
别为68%和20%。
　　王远东在展望全身热疗的发展时指出，肿瘤全身热疗是一个颇具前景的领域，
尚有大量的基础和临床课题有待研究解决。这些课题包括：全身热疗疗效的循证
医学证据；极限全身热疗和温和全身热疗的疗效比较；全身热化疗条件下化疗药
物的药动学规律以及全身热化疗时的最佳剂量强度；全身热疗更适合治疗哪些恶
性肿瘤；肿瘤患者实施全身热疗的最佳时机等等。相信通过同道的努力以及国际
交流与合作，全身热疗将会成为与癌症抗争的又一有效武器。

regou952701 · 发表于 2009-5-7 17:59

全身热疗(Whole-Body Hyperthermia,WBH)是用人为方法使体心温度(食道或直肠)升高到某一水平(安全上限为42℃ ),并持续一段时间的一种治癌方法；已证实WBH确有一定效果。许多学者都认为全身热疗合并化疗/放疗/生物治疗将是对付原发瘤与转移瘤的一种有力治疗手段，有较大的开发潜能，给临床试验提供了广阔的空间。近年又有人把WBH用于研究爱滋病、风湿病等，中药的WBH临床试验也已开展。全身热疗与常规热疗（局部/区域）的作用机理及热剂量要求有所不同，技术也较复杂，因此本讲在介绍全身加温方法的同时，简略介绍全身热疗。

　　一．引言

　　肿瘤并非只是局部性的疾患，肿瘤一旦发现就有潜在转移的可能，由肿瘤局控失败而复发转移死亡的患者高达1/3，人们对不易发现的亚临床灶、转移瘤更是无能为力。另一方面，肿瘤自然消退的患者常伴随有人体的持续的高热，这一现象提示全身发热也许能治愈肿瘤，这可能是全身发热能激发机体的免疫机制所致。全身热疗在历史上曾获显著效果的实例至少有三个：最著名的是美国医生Coley给患者注射Coley细菌毒素(链球菌与丹毒的混合)，诱导发热约为40℃／24～36小时（较温和的发烧温度并维持较长的时间），治愈率达32%并使很多肿瘤患者病情缓解，此后Nauts (1953)回顾性地总结了以往用Coley毒素诱导高热，存活率可达60％(1200例)。Miuer(1971)又报告使用Coley毒素加常规方法治疗, 肿瘤患者的5年存活率可达64％。但Coley的细菌毒素的毒性大又不易培养繁殖生产，在体内产生的发热反应难以事先估计，个体剂量难以控制，死亡率也高。人们期望有安全、可控的外源性体外加温方法和有热增强效应的化疗药物，来替代较危险的内源性细菌毒素（Coley毒素）及其它致热源诱发全身发热的方案。

　　二．全身热疗的治癌原理

　　单纯的全身热疗的疗效持续时间较短，但WBH能在与其它疗法联合应用时起到明显的增效作用。已发现的WBH治癌主要原理包括：增强化疗和放疗疗效、抑制肿瘤血管生成和转移倾向、刺激与增强机体免疫系统的功能和诱导肿瘤细胞凋亡等，这些治癌原理为WBH的应用与发展奠定了基础。

　　1．增强化疗疗效

　　由于体温升高，肿瘤组织的血管热扩张及血流量的增加，增加了癌细胞膜的通透性及细胞胞浆、肿瘤组织内部化疗药的浓度，同时某些药物随温度增高而药效大增，从而增强化疗药对肿瘤的杀伤作用, 这种增加药物的细胞毒性的特性在烷化剂和铂类制剂中体现得尤为明显。 Fas-2细胞对DDP（顺铂）在不同温度（37～43℃）作用下的存活率，由图可见随温度增高，DDP药物的细胞杀灭作用急增；此外已证实加温还能抑制癌细胞对化疗药物引起的损伤的修复、抑制癌细胞的多药耐药性，逆转或减少了肿瘤的耐药性，从而也显著增强了某些化疗药的杀伤能力。必须说明不同化疗药或生物制剂(烷化剂、顺铂、马法兰和肿瘤坏死因子等)的热增敏杀伤效果有很大不同, 在制定治疗方案时应认真查阅资料或进行实验后选用, WBH条件下Fas-2肿瘤生长到规定体积下所需的时间比无热疗时显著延长，说明马法兰等对Fas-2肿瘤的热增敏效果最大。

　　2．增强放疗疗效

　　肿瘤中心部位的乏氧癌细胞对放疗极不敏感，且处于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞通常对射线抗拒，不易被射线杀灭，而与放疗相反这些乏氧及S期细胞对热疗确敏感，因而放疗和热疗联合能使疗效得到互补；此外WBH能扩张肿瘤内部血管，促进肿瘤血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率，因而可以增强放射和放射免疫治疗的疗效。

　　3．能抑制肿瘤血管形成和转移的倾向

　　实验表明全身加温能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的基因表达和合成，从而能抑制肿瘤内部血管的形成，破坏了肿瘤及转移瘤生长与发展的基本条件；此外全身加温还能抑制肿瘤细胞基质金属蛋白酶的基因表达和合成，从而抑制肿瘤的转移倾向。

　　4．具有骨髓保护作用，可增强患者对常规治疗的耐受

　　实验证实，WBH能诱导骨髓产生细胞素，还可刺激并增加外周血和骨髓产生多种细胞因子(包括：细胞集落刺激因子和多种白细胞介素及肿瘤坏死因子TNF-α)，从而促进外周血和骨髓造血干细胞的分化成熟生长。WBH在增强化疗或放疗效果的同时并不增加骨髓抑制，已为临床观察所验证。

　　5．具有刺激并增强免疫系统的功能

　　WBH能刺激和增强机体免疫系统的功能，这是近年许多学者所特别强调的功能。实验证实，41.8℃全身热疗具有长效的T淋巴细胞激活作用，而39.8±.2℃/6小时的WBH就能增加T、B淋巴细胞的活性，以及自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤活性。WBH还能促使人体白细胞进行重新分布,从而增强机体免疫监视功能。

　　6. 诱导肿瘤细胞凋亡

　　动物实验显示，41.5～42℃/2小时的WBH，能使肿瘤组织内部细胞凋亡比率明显增加；此外，WBH诱导所产生的TNF-α在与热的联合作用下亦能促使肿瘤细胞的凋亡。

　　三．全身热疗的热剂量要求

　　全身加温的温度范围目前还无定论，但是一般认为体心温度(食道或直肠)的安全上限为42℃ ，尽管有人进行过更高温度的临床实验（42.6℃,120 min/10例）并没出现较重的并发症。全身热疗其机理与常规热疗不全相同，其临床热剂量要求不能套用局部热疗温度越高越好的建议，人的脑、心、肝等脏器对过高体温将难以忍受，因而热剂量（温度与时间）的选择首先应是以安全治疗为前提，且不能引发明显的生理反应，使病人乐于接受治疗。对全身热疗临床试验的热剂量较科学的要求有两种观点：

　　1。极限性全身热疗：又称短时高温全身热疗，即要求体心温度达41.8～42℃并维持60 min ～120 min, 至今多数临床试验以此为标准。因大量动物实验和临床实践表明，机体可以长时间耐受42℃的全身热疗治疗而无明显的毒性反应，而且42℃/60 min足以诱导化疗药的热增强效应，已证实全身热疗确能增强肿瘤化疗疗效并增强机体免疫功能。Bremer对常规化疗失败而复发的乳腺、卵巢、结肠转移癌进行全身热化疗，其缓解率达47 %，另有36%患者肿瘤受控而不再扩展；日本几家医院联合治疗肺癌的各种转移癌，全消率达30%。但近年随着对全身热疗机理研究的深入,又宣起一场主张较低温度较长时间的亚高温治疗的热潮。

　　2．亚高温全身热疗（Mild Hyperthermia）：即要求体心温度达39.5～41.5℃  , 并维持3～6 h以上。近年发现全身热疗与常规热疗的作用机理有所不同，它主要不是依赖热效应对癌细胞的直接杀伤,它的杀伤作用主要是由于全身加温能刺激激发机体免疫防御系统的活性、增强化疗疗效及抑制肿瘤和转移瘤的血管形成和肿瘤转移等。许多学者主张不再追求一再的提高治疗温度的要求，而主张采用较低温度、较长时间的全身亚高温热疗，认为时间较长才能充分调动人体自身的生理热应激反应从而激发机体免疫活性的提高；其中又有人主张采用模仿Coleys的低温长时间（LL）热疗 (Low temperature － Long duration WBH)，又称为类发烧全身热疗(Fever-Like WBH) 的方案，LL治疗温度为39.8±0.2℃,持续6小时以上，以模仿机体的发热状态，观察免疫系统以及热疗与化疗对肿瘤的协同作用与效果。此法有众多的优点如病人乐于接受、无需几个治疗人员、无需麻醉、操作简单、成本也低等，目前正在进行相关的基础及临床试验，如Pontiggia等对常规化疗失败而复发的59例的乳腺转移癌(肿瘤已分别转移到脑、肺、肝、骨、软组织等处),采用全身40℃加局部热疗结合免疫（α-干扰素）及低剂量化疗(博来霉素、环磷酰胺)方案治疗, 获全消率(CR)达39%的显著效果。

　　四. 全身热疗的加温方法

　　全身热疗的关键是要有一个满意的全身加温方法以及合理的治疗方案。20世纪90年代前出现过多种体外全身加温方法(热水浴、热蜡浴、热空气吸入+热水垫、电热毯、电磁加温等)，Hildebrandt认为此类方法无法使体心温度安全地达到41.8～42℃,且体心温度难以调节和控制副作用大、死亡率高安全性差，限制了全身热疗的应用，90年代中期以来，由于性能可靠的热疗设备的问世，全身热疗才得到重视并得以较快发展。Robins提出一个满意的全身加温方法是执行一个合理治疗方案的前提，它应满足四个基本条件：①其加温设备应能对人体全身（头部除外）进行较均匀的升温，并在适宜的时间内使人体体心达到较高的指定温度（如42℃）。②加热能源能与人体匹配良好，意味着较高的加热效率，能量损失小。③能精确地调节和控制体心温度。④不出现不可逆的毒副作用，病人乐于接受或能以忍受。并认为由他开发的红外线体外全身加温方法能满足以上条件。

　　近年国际上流行两种全身加温方法，即红外线体外加温和体外循环加温。Robins等对这两种方法进行临床试验的比较，认为体外循环加温法对肾脏有一定远期毒性；红外全身加温的优点是它是属于非侵入式、体表全范围的均匀加温、安全性强毒副作用小、治疗成本相对较低。缺点是升温过程相对较长，约70～120分钟min；有人怀疑升温时间长可能不利于控制转移，但近年的实验研究表明数小时的低温,不致影响肿瘤转移，相反却能充分调动自身的生理热应激反应，从而激发机体免疫活性的提高。

　　1．红外线全身体外加温方法

　　Bachem等早在30年代就开始进行红外对人体体表大面积加温的研究,由于当时的加热源存在较多问题毒副作用大, 而没获得应用，但人们一直在不断探索寻找,直到90年代中期Ardenne通过光谱测量发现红外发射体中有一个突起的穿透窗光谱段（A波段红外线0.76～1.4μm）对皮层有极强的穿透力，能很好的对人体进行加温，并由此研究出相应的红外发热源及体外全身加温方法，为科学地开展肿瘤的全身热疗临床研究提供了较可靠的加温手段，近年来红外线全身体外加温方法应用日益广泛。

　　（1）红外线的加热机理

　　各种红外发射体的发热光譜各不相同，但通常这些发射谱都为波长0.6～50 μm的连续谱，即由可见红光（0.6～0.76 μm）一直延续到短、中、长波红外线谱（图 3）。当这些红外线作用于组织时,只有其波长与某层组织的分子振荡频率相匹配时，才能被该层组织吸收转化成热量，其余波长的红外线则透射或被组织反射。

　　红外线电磁波段与电磁发射波段（微波、射频）不同，波長越長对人体组织的穿透反而越差,如中长波红外线（3～1000μm）都被表皮水份所吸收，而不能有效穿透皮层(仅能透入人体 0.1~1mm), 因此若用它作热疗光源易造成人体表皮的灼伤，且對人体加热的效果差。而在短波段中有对组织的穿透力极强的A波段红外线，穿透深度至少达l0 mm，也有人在皮下5 cm测到此波段，该波段不易被表皮所吸收、反射和散射，可以直接穿透表皮到达皮下组织及皮下毛细血管网，图3 各种红外发射体的发热光谱线引起组织分子转动能级的跃迁而产生热效应，加热皮下毛细血管网中的血液，再通过血液的循环将热能传递给人体，逐渐升高患者整体体温，因此，A波段红外线能很好地加温人体，而又不易引起皮肤不可逆的损伤，故可用它作为全身加温大面积的加热源。

　　但如上所述现有的各种红外发射体受热后所发射的光谱是连续谱，它除了包含有能穿透入人体加温的A波段之外，还包含了能灼伤人体皮层的中、长波段。故如何研制主峰在A波段的红外加热源以及如何从连续谱中过滤掉中、长波段成了全身加温方法的关键。

　　可研发多种峰值处于红外短波段的红外发射体以提高发射效率, 如短波红外发光二极管LED、半導體红外發射材料及A波段激光…等。发射体产生的紅外线, 并需经水层或噴涂有特殊合金过滤涂层（水层只对A波段红外线是可透过而无阻的）吸收过滤掉热源所發出來的中长波紅外線，才能形成A波段红外发射源。

　　（2）A波段红外线体外全身加温装置举例

　　美、德先后分别开发了Aqua-2000、Ira-2000及Onco-2000装置,我国也开发了同类产品并有所改进，现以国产ET－SPACE(一体智能) 体外全身加温装置为例，来说明装置主机的结构及使用。

　　为提高发射效率,该机加热源由特制的峰值处位于A波段的半導体红外发射体加温；半導体红外發射体由卤素元素及金属氧化物提煉烧结而成，外噴涂有过滤合金涂层，以过滤中长波段红外线，形成较纯净的A波段红外半导体发射源。该机采用多元阵排列的

　　红外发射体结构环绕人体，通过加热上舱壁及底部的两组圆弧型发射源释放的A波段红外线辐射，对人体进行均匀加热，穿透深度可达l0 mm因而能将皮下组织毛细血管中的血流加热，再通过血液循环逐渐升高患者整体体温并能减少灼伤的发生；该机还配有多个测温探头，以监测体心（食管或直肠）其他腔道或体表各处的温度，控温准确度达± 0.1oC。治疗时上盖与下加热舱自动吻合，病人头部在外、颈部以下身体置于加热舱内，舱内采用空气湿度补偿系统来减少体表因过量出汗蒸发引起的的失水和散热，以加快升温速度，该系统设有恒温输液器补液，使输液过程不影响加热和温控。ET－SPACE正在10家医院投入使用，经三百余例治疗证实可在予期时间内使体心温度安全升温到42oC。

　　2．体外循环加温方法

　　体外循环加温方法是将循环血引导出体外, 并将体外血液加温后（通过热交换器）再回流注入体内，来升高体温，这种方法与装置可用于全身热疗或肢体热疗（如美国TEMET-1000装置）。它的主要优点是升温过程相对较短(～60min)；缺点是它属于侵入性治疗（需通过切口，如股动静脉，建立体外血液循环）、技术复杂、治疗成本高、治疗过程对患者及治者的心理压力较大，对患者体质要求较高（心、肾功能等）。体外循环加热装置可分为体外循环单元和加热控温单元两部分。治疗时先切开股动脉和股静脉从而在体外建立全身血液循环系统，借助热交换器16 (温度控制可达49 ℃)把在体外循环的血液加温至43℃，再经过体外循环机逐渐把体心温度温升到41．8℃；在此过程中需要对食道、直肠、患部皮肤、输出血温（股动脉）19、加热水浴8进行温度监测，化疗药及补液、供氧可通过18输入；通常以直肠(或食道)温度作为自动控温的报警点, 当直肠温度达最高温度（42℃）时发出报警, 自动切除水浴加热电源, 以免产生过度加温。温度控制部分是将送血温度（由水浴加温所控制的热交换器加温）与循环血流量(血流泵转数)的调节相结合, 将直肠温度作为血流量控制参数, 当直肠温度达到并维持预定的最低温(41.5℃)时, 则自动降低血流泵转数(降低血流量)，以减少加温的血量。

　　五. 全身热疗应用的临床考虑

　　全身热疗是一种全身性的肿瘤治疗方案，适用于大多数体质良好能耐受WBH的各种肿瘤病人（脑部肿瘤除外）。

　　1. 全身热疗与放、化疗联合应用

　　(1) 热敏药物的选用

　　WBH能增强化疗或放疗的疗效已被证实。在考虑全身热疗与化疗联合应用时，应选择在温度升高时细胞毒作用能大幅增强的药物。但各种药物在高温时剂量与规律不一，有的是相加作用，有的是协同作用，有的则低于相加,同时还应注意毒性作用，应当全面考虑药物对治疗的作用。目前临床上应用较多和经验较丰富的WBH的化疗药物/免疫制剂是烷化剂、铂制剂（顺铂等）、马法兰、环磷酰胺、利多卡因、吐温80和肿瘤坏死因子－α等。

　　（2）应计划化疗药的给药次序(序贯)与时机，以获得最佳疗效和降低副作用。热疗与化疗的序贯常影响效果，通常加温与药物同时给增效最大，但每种药物影响不同，热耐受也影响某些药的疗效。

　　（3）放、化、热三联治疗的研究多以铂制剂（顺铂等）为主的组合，再配以其他药物/免疫制剂进一步增效，Herman认为三联治疗的序贯应以药物、加温、放射为佳。

　　2. 全身热疗的技术问题

　　(1)治疗过程

　　WBH的整个治疗过程分加温、恒温和降温三个阶段。恒温过程是指维持在目标体心温度的时间，当采用体心目标温度选为41.8～42℃方案时，要求恒温过程达60～120分钟。虽然一次WBH的整过程约需4～6个小时，甚至更长，但因人体热耐受现象在治疗后48～72小时后才明显消退，120～144小时完全消退。一般的WBH疗程间隔时间都设定在一周以上(1～4周)，以避开热耐受现象对治疗的影响。

　　(2)测温问题

　　WBH时温度监测量至关重要，至少应在体心和体表两处设置温度监测点。体心温度监测通常是把测温探头置于直肠(或膀胱), 但反应较慢,也有主张将测温探头置于食管中段以接近主动脉弓, 这样更能迅速反映体心温度；体表温度可按需要设置十个以上或更多。此外,还有用外耳道鼓膜或后鼻道的温度传感器，间接监测大脑的温度。

　　(3)生理功能的变化

　　WBH时人体心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统的生理功能及血液生化指标会发生变化，应进行监测, 但这些变化并无危险往往是轻微和可逆的，若需使患者深度镇静加以麻醉也有利于治疗。

　　(4)疗前检查及疗中补液

　　治疗前应进行全项检查(头颅CT和心、肺、肾脏功能)；治疗中可对血液循环系统、呼吸系统等参量进行监测，并应按病人状况充分补液以补充体液的流失及充分补氧及葡萄糖。

　　六. 讨论

　　1. 肿瘤全身热疗有广阔的发展前景

　　近年来全身热疗在方法学上已有很大改进，肿瘤热化疗的进展又引起人们对WBH的兴趣，以往几年WBH与化疗、放疗、免疫治疗的基础及临床实验，都支持WBH能在肿瘤综合治疗中起重要作用的观点。已有WBH能增强化疗/放疗的疗效、增强机体免疫功能以及使转移癌得到控制与全消的临床报道,而这些报道大多是来自于用常规方法无效的出现耐药或转移的晚期肿瘤患者的临床试验。

　　事实上WBH正处于发展的初级阶段，还有很大的发展空间。发展的目标是明确的，目前的治疗及施药方案还没达到前人Coley毒素诱导全身热疗所达到的显著效果(5年存活率可达64％)，可见施药方案仍需改进，并需要更多的基础及临床实验来改进方案。应当严格把握WBH的病例选择及治疗方案的制定，虽然WBH适于各类肿瘤病人，但建议用于早中及晚前期患者，对各种论文总结需认真分析，过于晚期的患者治疗及论文总结是毫无意义的，我们应当善于去粗取精地分析他人成功的实例，以改进我们的治疗方案。应当相信WBH最终应能安全可靠地达到以往Coley显著效果，并将能成为治疗原发瘤与转移瘤的一种重要辅助治疗手段，这为医务人员及科研人员提供了一个宽广的发展空间。

　　2. 全身热疗急需研究的问题和方向

　　(1) WBH仍要探索的问题

　　①WBH与化疗的联合应用的研究,包括化疗药物的热增敏效应、加温与给药次序与时机的基础研究。

　　②WBH与化疗/放疗/局部热疗的联合应用的研究。

　　③WBH对有转移倾向肿瘤的研究。

　　④肿瘤自然消退与高热的关系，对高热的免疫机制深入研究。

　　(2) 亚高温WBH的研究是重要发展方向

　　90年代后期提倡亚高温及LL(较低温度及较长时间)全身热疗，治疗时间达3～6h以上，类似人体发烧,无需太顾及药物毒性，无严重合并症、无需麻醉，病人乐于接受, 这种全身热疗安全易行易于推广，值得进一步深入研究。

regou952701 · 发表于 2009-5-7 18:00

全身热疗的现状

中山大学第二医院放疗科祁超

河南省肿瘤医院放疗科李鼎九

l00 多年以前就有记载, 晚期肿瘤患者在高热后自行缓解。上世纪Coley 用链球菌毒素注射治疗晚期肿瘤，病人发高热后, 病情缓解。从上世纪80 年代开始，临床应用报道逐渐增多，加温方法也不断创新。对此技术研究较多的是德国、美国、意大利、英国等国家。最新研究资料表明全身加温治疗不仅可治疗晚期肿瘤，而且可缓解患者症状、延长生命。

全身加热的原理在于热本身对肿瘤细胞的杀伤，更重要的是配合全身化疗或放疗以提高放、化疗的作用。41℃以上温度可使肿瘤细胞凋亡，39℃以上热与放、化疗起协同作用。基础研究表明，全身加温治疗可以在几小时之内，提高人体血浆内的白细胞介素1、6、8、10、G-CSF、TNF 等的浓度，同时还可增加局部NK 细胞的活性与浓度，因此，免疫因子在全身加温治疗中起到了积极的治疗作用。WBH 能活化NK细胞，产生HSPs 诱发机体的特异性免疫，活化DC 促进抗原递呈，抑制肿瘤组织产生的VEGF 有利于抑制肿瘤转移，增强某些抗癌药物（烷化剂、铂类）及放射的细胞毒作用。

近年来，全身低热加温成为热门话题。温度大于41.5℃，并不提高热增强比。41.5℃以上给人体生理的负担很大，患者未必能够承受。中度加温（40℃左右、持续4～6h)，由于加温时间长，疗效并未降低，且患者的副反应轻，是非常有前途的研究方向。

动物实验证明，持续中度加温可增加纤维肉瘤和结肠癌细胞的凋亡，对正常细胞的凋亡，持续时间短、峰值低，且很快回到正常的凋亡水平。Lewis 肺癌模型的实验结果显示，全身加温治疗可减少50％的肺转移率。与化疗联合应用，可使肝转移病灶萎缩、肺转移病灶消失。

全身加温治疗方法

1.致热源高热疗法

把灭活细菌、毒素注入人体内引起全身的发热。因病人对内毒素或异体蛋白的反应性不一样，引起的发热很不一致，事先无法预测，且体温难以控制，至今已不用。

2.体外循环加热法

将导管直接置入股动脉和股静脉，用体外循环机进行血液加热，使体内温度提高。该方法可使病人体温在1h 内升高至42℃，在41.3～42℃维持2h。此方法需全身麻醉，且易发生凝血和血小板急剧减少，而导致血栓形成和出血，危险性较大。

3.经皮肤加温

红外加热通过皮肤传导入皮内，经血循环引起全身温度升高，这是国际上应用较多的一类方法。将病人置于红外加热仓内温度加热至53～60℃，利用加温床上下的红外线，辐射体表进行加温。操作比较简单，但升温慢、诱导期长(60～100min)，整个加温过程时间需4h 以上。若对病人进行全麻,易引起皮肤烧伤。我国已经有商品供应市场，在国内几个医院应用后初步结果满意。

4.微波加温法

湖南大学研制的“调制聚焦型微波热疗机”的原理是对人体大面积加热, 使皮肤、皮下组织加热, 经血液循环把热量带到全身。经热物理及动物实验和临床方法学研究后，在长沙、广州及洛阳三医院初步应用治疗数十例病人，能达到全身热疗的效果。此方法简单易行。

5.RF 加温法

最近我们用RF 热疗机实行区域性/全身加温。以外耳道、食管、直肠温度为监测点。40～80m in 后可达40℃。

全身热疗期间的生理变化

1.全身热疗对心血管系统的影响

环境温度升高后，血管扩张，周围血管阻力减小，增加了皮肤血流速度和血容量，心脏收缩力增强，热疗后很快出现心率加快及血管阻力的减少, 进而引起心脏输出量的增加，皮肤接受了大部分增加的输出量，使皮肤血流量增加，所以平均动脉压(MABP)慢慢下降。变热的血流返回心脏，使心脏“变热”。温度升高将出现心率加快，但心率加快滞后于温度升高的速度，最高平均心率可达131～172 次/min。有15%的病人出现急性心律失常，有时会出现致命的室颤。一旦心率升至120 次/min，应迅速应用β受体阻滞剂。全身热疗期间氧消耗量持续升高，由于麻醉技术不同，使肺泡动脉氧含量变化率变得复杂化。因此，为了避免心律失常、肺水肿和心功能衰竭，在全身热疗前应行完整的心肺功能检查。治疗过程严格执行监测措施。

2.全身热疗对脑组织的影响

全身温度升高后,脑组织代谢率可增加23%,血脑屏障受到影响,液体从血管渗出,产生脑水肿，这可以从CT 呈象上观察到。临床出现恶心、呕吐、躁动；甚至产生脑坏死。这样的例子在临床也有报道。PET 检查脑组织代谢率增高的区域在下视丘、视丘、胼胝体、扣带回及小脑。但与此相反，尾状核、被壳、脑岛、后扣带等区脑组织代谢率降低。这个发现有助于了解体温中枢调节系统的机制。为了预防脑水肿的发生可以在温度上升后吸氧。

从临床的观点、全身热疗的最需要重视的、最需要保护的就是心血管系统和神经系统。

3.全身热疗对肝脏的影响

肝功能异常可出现在许多全身热疗的病人中，如乳酸脱氢酶(LD H)和转氨酶有显著的增加，通常在治疗后24h 达高峰，72h 内恢复正常，肝功异常通常出现于加温在41.8℃以上者，这表明肝组织对该温度的敏感性高。全身热疗期间LET 数值由升高的顶峰逐渐递减，可能反映一种热适应现象。胆红素可短暂升高。有些药物如酒精和麻醉气体的应用要十分慎重。

4.血液学的变化

全身热疗后白细胞可增多或减少，有报道血小板减少可持续几个月。B ull 和Robin 在不用麻醉身热疗未见到有血小板减少和其他凝血系统的异常。血红蛋白值可低也可不低。在全身热疗时血管渗透脆性无明显变化。全身热疗并不引起溶血。没接受麻醉和镇痛剂的患者在全身热疗期间可出现白细胞增多。

5.对胃肠的毒性影响

主要的副反应是恶心、呕吐和腹泻。许多病人麻醉后行经皮全身热疗，易出现皮肤的烧伤、褥疮、溃疡，精确测温并保持其稳定可减少这些并发症。如病人不麻醉，在治疗期间保持清醒，皮肤烧伤是可以避免的。20％多的病人热疗后可发热，体温达41℃，多出现在治疗降温阶段后6～24h，无感染源，与肿瘤的反应也没有联系。电解质紊乱和普通麻醉可引起不适和昏睡，病人经常在全身热疗后有3 天的不适反应。

Atanackovic 等(2002)报道给病人41.8℃/60 min、WBH 加化疗，观察48h 内病人周围血淋巴细胞亚群,血清细胞素及T 细胞内细胞素的改变。热疗后即刻病人周围血NK 细胞及CD56+ CT L 明显上升, 5 h 后恢复原来水平。这种短暂现象随伴短期T 细胞活性降低, 表现为血清sIL-2R 受体降低及淋巴细胞增殖降低。热疗后5h 患者血清IL-6 升高,24h 后恢复。TNFα在治疗后0、3、5 及24h 均明显增高。48h 后周围血的CTL(表达CD56)达到最高。同时CD4+ T 细胞的百分数增加, 48h 达到最高。T 细胞活性的标志血清sIL-2R 水平此时达到最高。C D8+T 细胞内的IFN-γ及TNF-α在4/5 例升高。结果表明WBH+化疗可以使机体的T 细胞活性增加。

临床研究

全身热疗多与化疗合并使用，目前常用的药物如下表。化疗方案并不一致。

全身热疗时常用药物表

药物       剂量                      副作用

环磷酰胺 500～700mg/m2 iv          作用增强，一般可耐受，可产生严重骨髓抑制, 此剂量对一般病人安全

BCNU    50mg iv 在头二次治疗给药增强作用

阿霉素    70mg/m2 iv                WBH 时无增强, 未观查到对心脏的毒性

顺铂       100mg/m2                               胃肠道毒性, 肾小管损伤、坏死

丝裂霉素 1.0mg/kg 5/10             病人有效

VP-16    50～100mg/m2                      脱发, 骨髓抑制

异环磷酰胺  2.5g/m2 用于肺癌、       骨髓抑制

IFO

德国的科学家报道了103 例接受了全身热疗的患者，包括乳腺癌、结直肠癌、宫颈和卵巢癌、黑色素

瘤、前列腺癌、淋巴瘤和肉瘤等晚期转移者。应用全身红外线加温将温度上升至4 1.8～42.0℃。患者均

显示了良好的耐受能力，毒性反应并未明显增加，有效率比普通的治疗方法提高50％。美国威斯康辛大学

对16 例难治性肉瘤患者进行氮芥合并全身加温治疗。1 例胰腺癌获CR，2 例恶性黑色素瘤获PR，5 例临

床症状改善，无明显毒性反应增加，有效率已近63％。

意大利研究者报道的结果更加令人振奋。他们采用局部与全身加温治疗合并化疗治疗59 例转移癌(脑转移5 例、肝转移8 例、肺转移10 例、多发转移13 例、多处软组织转移23 例)，有23 例达CR，14 例中位生存期达40 个月，骨骼疼痛明显缓解。局部采用射频深部加温方法达43℃ ，全身加温至40℃，与博来霉素、环磷酰胺等药物同时应用。

德国研究者报道了两组化疗与全身热疗联合应用治疗其他治疗方法均无效的肉瘤和恶性畸胎瘤。利用

体外循环的全身加温方法，温度达到41.5℃，持续60min。每周1 次热疗加化疗，连续3 周。异环磷酰胺+

卡铂组的结果：19 例中7 例获PR，8 例为NC，4 例为PD，疼痛的缓解率为5 0％(4／8)。异环磷酰胺+VPl6+

卡铂组的疗效：12 例中有7 例获PR，3 例为NC，2 例为PD。这些结果都显示患者对热疗所致的化疗药物

毒性增加有良好的耐受能力，并且取得了较好的治疗效果。

Hegewisch-Becker 等报道晚期结肠肿瘤44 例用大剂量连续四氢叶酸LV、5-FU、oxalipla tin (L-OHP)

合并41.8℃/60 min。WBH, 治疗对象为曾用两个月LV/5-FU 治疗无效的病例。36 例用irinotecan (开普拓)、

LV/5-FU(24h )、L-OHP 85 mg/m2、LV 200 mg/m2 及5-FU 3 g/ m2，48h 连续。每周期合并一次WBH41.8°

C/60 min，体温达到39℃时滴入L-OHP。总有效率为20%, 6 例达到CR， 6 例为PR。中位观察期70 周, 中

位存活期50 周。

Gerke 等报道了用异环磷酰胺、碳铂、足叶乙甙（ICE）及41.8℃/60 min，全身热疗(含辐射热rWBH

及体外循环加热e-WBH) 引起肾脏的损害。他们发现ICE 化疗已使尿液的蛋白增加，肾小球过滤功能受损。

eWBH 的损伤更重。

低热或发热样全身热疗：由于WBH 操作繁杂，多需全身麻醉，人力负担较大，有一定危险性, 不易

广泛接受。疗效除个别文献外均不超出100 年前Coley 氏的结果，因此有人想到可否用低热长时间WBH

代替短期高温WBH（SH-WBH）。Bull 的实验室作了大量工作，下面介绍二则。

Toyota 等观察长期全身低热(LL-WBH 40℃/6 h)合并顺铂对大鼠乳癌及转移癌作用。发现肿瘤生长延迟

时间，LL-WBH 加顺铂比任何单一治疗措施均好（P＜0.05）。单纯LL-W BH 可使大鼠肿瘤自发性腋下淋

巴结转移出现时间明显延迟。Toyota 等又比较阿霉素(DOX)、顺铂在长期全身低热(LL-WBH 40.0℃/6h)与

短期高温WBH(SH-WBH,41.5℃/2h)的疗效、细胞凋亡及最大耐受剂量(MTD)。动物选用大鼠乳癌(MTLn3)。

LL-WBH+DOX的MTD 比单纯DOX或SH -WBH+DOX的MTD均佳, 但与单纯CDDP 或SH-WBH+CDDP

的MTD 相比不增加疗效，与SH-WBH+DOX 相比,LL-WBH+DOX 的MTD 可使自发性腋下淋巴结转移明

显延迟,存活期延长。治疗引起的凋亡与D OX+LL-WBH 相比，SH-WBH+DOX 要高, 而SH-WBH+CDDP

的凋亡高于LL-WBH+CDDP。结果表明LL-WB H+DOX 对乳癌的治疗有效。

Sumiyoshi 等把具有高度转移倾向的MTLn-3 肿瘤种植在大鼠腹部, 肿瘤逐渐增大, 12d 后用手术切除,

以后每日用CPT-11(一种拓扑异构酶抑制剂Ⅰ类的抗癌药具有抗血管新生作用,4mg/kg 连续14 天), 40℃/6h

FR-WBH (14、21 天,共两次)。观察腋下淋巴结体积增大时间, 肺部转移降低(肺脏重量), 生存时间延长。

各项指标显示FR-WBH 组、CPT-11 组、FR-W BH+CPT-11 组均优于对照组, 而后者效果最好。结果提示

FR-WBH 作为肿瘤切除后预防转移的有效性。作者提示治疗FR-WBH 时间不应少于4h。

Ostberg 等报道小鼠全身热疗39.5～40.0℃/6h，小脑、大脑、心、结肠、肾、肝、肺、肌肉、淋巴结、

血清、胸腺可以查出有HSP70、HSP110。这个温度正是病人常见的发热温度。临床局部热疗后也发现瘤组

织周围有大量淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润及巨噬细胞，也表明有免疫过程参与。

Bull 等设计了用Doxil (为一脂质体阿霉素)、5-FU 及低剂量IFN-α和LL-WBH 的方案。患者为化疗

抗拒的病例共13 例, 25～78 岁。连续静点5-FU 400 mg/m2 5d 后,第6d 进行L L-WB H (40℃/6 h) , LL 2

WBH 后2h 用Doxil 30～55 mg/m2。每日IFN-α(1×106iv)， 28 d 为一周期。共进行1～9 周期治疗(中位

数3 周期)。结果：4 例有客观疗效, 3 例PR。经过第I 期的研究认为LL-WBH 合并5-FU、Doxil、IFN-α 方

案安全可取。Doxil 剂量以40mg/m2 为宜。

近年来有关FR-WBH 的临床报道渐增。Pontigga 等甚至报告了59 例晚期转移性乳腺癌用RF 局部加

热90min，局部43℃，全身(直肠)40℃，合并低剂量化疗。病人40.7%(24/59)达到CR, 中位数存活40 个月。

这个结果非常好，但未在其他报道重复。很多人在体外实验观察到，超过了生理温度限度（42℃）淋巴细

胞对热敏感。特别是NK 细胞在40℃活性增加，41℃ N K 细胞增殖，＞42℃时受到损伤。现在知道NK

细胞所致的细胞溶解可能是低热WBH 重要机制之一。Kraybill 等报道用芬太尼等镇静药作LL-WBH

（39.0～40℃）,方法上很成功。Wust 认为＞41℃WBH 将严重干扰循环血液中的淋巴细胞，对免疫系统

可能是抑制而不是刺激。

SH-WBH 与LL- WBH 两种方法都有人采用，尚难判断疗效孰优孰差。LL-WBH 的优点在于安全，不

需全麻，疗效不次于SH-WBH；缺点在于需要体温＞40℃维持4～6h。最近我们用射频热疗加热8 例14

次，不用全麻用镇静剂，可以使病人直肠及外耳道温度达到39.5～41.0 ℃并维持4h 以上, 达到了全身热

疗的基本要求。从安全的观点笔者主张以长时间全身低热为好，热疗时间延长不应当是它的缺点。

全身加温治疗中存在的问题

1.加温技术问题

全身加温使体温达到4l～42℃，是一种反机体调节的治疗方法，对机体将造成一定影响。由于全身加

温皮肤的血液流量、血容量的增加，导致血压升高、心率加快、心律不齐。可能发生的合并症有肺水肿、

呼吸性酸中毒、恶心、呕吐（50%）、腹泻（4 0％）。这些合并症的预防及处理应当进一步研究。各种全身

加温方法都不简单，有操作难度。为了安全, 传统的全身加温41.3～41.8℃都需要全身麻醉，造成许多不

便。而低热全身热疗(39.5～41℃)就不一定用全身麻醉。开发简单、实用、安全、有效的全身加温方法，

比较SH-WBH 与LL-WBH 的疗效都是重要的课题。

2.温度升高的同时与化疗合并的毒性也加大

一般认为，全身加温治疗与化疗联合应用是最合理、最有效的搭配。如何找到一些理想的方案将是一

个长期的课题。

3.疗效的判断

根据临床经验，全身加温治疗有一定的效果。但各家的报道疗效并不一致，阻碍了这项技术的发展。

首先，目前全身热疗的适应症主要是晚期肿瘤。患者的分期多为IV 期，或各种复发的患者。患者的一般

状况也不尽相同。有的甚至可以正常工作，有的则卧床不起。这些病人笼统的归入VI 期病例, 是否有欠详

细。这些病人的疗效当然也不会相同。常用的CR、PR、NR 的标准是适应化疗制定的，对于全身热疗就

未必适用。患者经过了热化疗后可以进行第二次手术切除的病例与热疗后不能第二次探查的病例都只能评

定为PR，但预后完全不同。曾见到全身热化疗后带癌生存数年的患者若干例，他们也只能评定为PR。因

此我们需要能适应晚期肿瘤的热疗疗效评定标准