2008年心血管病药物防治新观念

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2008年心血管病药物防治新观念

安徽医科大学附属医院 作者：徐岩

2008年开春以来，有关心血管病防治的一些重大临床试验纷纷发表。这些试验对心血管病防治方面的某些重要问题提供了一定的依据，可能会对当今的临床治疗指南在一定层面上提出挑战，并可能在一定程度上动摇临床上一些已经普遍接受的观念。本文将对这些试验进行简单介绍，并提出一些不一定很成熟的意见。

一、 在高血压和糖尿病并存的患者中，究竟是降糖重要还是降压重要？

高血压和糖尿病均是心血管事件的重要易患因素，高血压患者半数以上合并糖尿病或糖代谢异常，而糖尿病患者则7成以上合并高血压。近5年的研究发现，高血压患者要预防心脑血管事件，应该尽量把血压降到正常范围，而且证据充分。近10年的研究发现，糖尿病是心血管事件的重要易患因素，其导致心血管事件的程度甚至不亚于心肌梗死。因而近年公布的糖尿病治疗指南均强调强化降糖的必要性，但缺乏强力的临床证据。10年前发表的UKPDS提示，降低血糖可以明确减少糖尿病患者微血管事件（如眼底病变和肾病），却难能减少心血管事件。多数的流行病学调查发现50%以上的糖尿病患者死于心脑血管事件。2008年发表的2项临床试验结果可能会给出部分答案。

1．ADVANCE试验

ADVANCE试验全称为“在2型糖尿病患者中强化控糖对血管后果的作用（Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes）”。研究目的明确，就是要在2型糖尿病患者中观察强化降糖对主要血管事件，尤其是心血管事件的影响。研究结果在2008年6月的ESH年会上公布并发表于新英格兰医学杂志。

该试验随机将11140例2型糖尿病患者分入标准控糖组和强化控糖组（以格列齐特-(达美康缓释片)为主将糖化血红蛋白控制到6.5%）。初级终点为主要大血管事件（包括心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中）和主要微血管事件（新发生肾病或视网膜病变，或恶化），对上述两终点联合或分开评估。

平均随访5年，发现强化控糖组患者基本可以达到控糖目标，而标准控糖组糖华血红蛋白显著性高于强化控糖组。强化控糖组初级终点发生率显著性低于标准控糖组，但大血管事件无显著性差别。

本试验是第1个关于控制血糖与心血管事件关系的国际性大系列多中心研究，其结果与UKPDS极为相近。提示强化降糖治疗可以使糖化血红蛋白控制到平均6.5%，强化降糖治疗有可能减少微血管事件发生,延缓糖尿病肾病进展，但仅仅强化降糖治疗可能难以减少以心脑血管事件为代表的大血管事件发生。

2．ACCORD试验

ACCORD全称为2型糖尿病强化降糖的效果（Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes），其目的是研究强化治疗使糖化血红蛋白达到正常水平是否可能减少心血管事件或是否增加风险。研究结果于2008年6月发表于新英格兰医学杂志。

将10251例平均糖化血红蛋白水平8.1%的2型糖尿病患者随机分入强化治疗（糖化血红蛋白低于6.0%）或标准治疗（糖化血红蛋白低于7.0-7.9%）。初级复合终点为非致命性MI、非致命性卒中或心血管死亡。原计划随访5年，但随访3.5年后发现强化治疗组死亡率有所增高而被迫停止。

在结束试验后发现，强化降糖的确可以使糖化血红蛋白降低到接近正常水平（6%），但心血管事件无显著性减少，而全因死亡却显著性增加。

ACCORD试验确定了对伴有糖化血红蛋白明显升高的高风险2型糖尿病患者强化降糖的有害性，这种有害性或是源于糖化血红蛋白过快的下降或是源于降的过低。

ADVANCE和ACCORD发表后对代谢性疾病和心血管疾病治疗带来的影响颇大。不少内分泌专家对试验结果和过程提出了质疑。主要集中在对心血管事件的阴性结果上，认为主要是源于ACCORD随访时间未能完成和ADVANCE试验随访时间偏短，甚至有人认为要明确显示出降糖对心血管事件的作用可能需要10年以上。因为两个试验的事件发生率的Keplan-Meyor曲线上均显示心血管事件在随访4年后事件在标准治疗组有升高趋势。

图1 ADVANCE试验的事件发生情况统计图（Kaplan-Meier曲线）。

图2 ACCORD试验的心血管事件发生情况统计图（Kaplan-Meier曲线）。

但是，至少从上述两个试验的结果我们可以得出下述结论：1）无论是ACCORD还是ADVANCE试验，都不能削弱当前指南中血糖控制的重要性。绝不能解释为降糖不重要；2）试验中经强化降糖治疗没有达到预期的减少心血管事件结果，证明了现代心血管疾病防治方法的成功；3）对糖尿病患者应该继续关注控烟、改善饮食结构、加强锻炼、控制血压、使用调脂药和阿斯匹林，甚至要比ADVANCE和ACCORD试验中还要重视；当今，不是更改降糖目标，而是更加重视糖尿病患者的降糖外其它治疗方案。

二、心脑血管事件防治上血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的地位究竟有多高？

在2000年HOPE试验结果发表后，有关ACE抑制防治心脑血管事件的证据日益增多，ACE抑制剂成为改善心血管病患者预后和防治心血管疾病的支柱性药物。在多数相关疾病的多数指南中，ARB与ACE抑制剂的地位均不对等。ACE抑制剂真的比ARB效果更好吗？ARB作为ACE抑制剂的替代药物真的合适吗？在2008年之前一直缺乏ACE抑制剂与ARB之间的比较性研究，也没有真正意义上的替代性试验结果。

1．ONTARGET试验

2008年4月初发表于新英格兰医学杂志的ONTARGET试验可能对上述观点提出了挑战。

ONTARGET全称为在高危患者中应用替咪沙坦、雷米普利或两药联合使用对血管事件的作用（Telmisatan,ramipril, or both in patients at high risk for vascular events）。

ONTARGET为双盲随机、对照试验；患者入组标准与HOPE试验相似，为心血管事件高危人群；患者入组后随机分3组：8576例患者接受雷米普利10mg/d，8542例患者接受替米沙坦80mg/d，8502例患者接受雷米普利10mg/d+替米沙坦80mg/d ；初级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭再入院；二级终点：与HOPE试验初级终点相同：心血管死亡、心肌梗死、卒中；平均随访4年半。

结果：替米沙坦与雷米普利疗效相似；替米沙坦血管性水肿发生率低于雷米普利（0.1% vs 0.3%，P<0.01）；替米沙坦咳嗽发生率低于雷米普利（1.1% vs 4.2%，P<0.001）；替米沙坦低血压发生率高于雷米普利（2.6% vs 1.7%，P<0.001），但两组晕厥发生率无显著性差别；替米沙坦因药物原因停药少于雷米普利（23.0% vs 24.5%，P<0.02）；两药联合使用未进一步获益，但副作用显著性增大（低血压、晕厥和肾功能损害）。

ONTARGET试验至少说明，ARB与目前被临床多中心试验中证明是最有效的ACE抑制剂之一的雷米普利相比较，在预防心脑事件发生方面效果相当，且患者更容易接受。这似乎会在某种程度上改变ACE抑制剂和ARB目前的地位格局。

2．PROFESS试验

卒中后长期降压可以减少卒中再发作。另外，高危病人应用ACEI抑制RAS系统可以减少心血管事件，包括卒中（PROGRESS试验证明，培哚普利可以减少卒中再发作）。但是卒中后使用ARB降压的疗效如何尚不清楚。



PROFESS试验结果于2008年8月27日发表于新英格兰医学杂志，其目的是在缺血性卒中患者中观察替咪沙坦对再次卒中和心血管事件的预防作用（Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events）。

将20332例缺血性卒中中患者随机分为2组，一组服用替咪沙坦（80mg/d，10146例），另一组服用安慰剂（10186例）。初级终点为再次卒中发作，二级终点为主要心血管事件（卒中、心血管死亡、心肌梗死、新发心衰或心衰加重）和新发糖尿病。平均随访2年半。结果发现，患者平均于卒中后15天进入随机，2年半后替咪沙坦组血压比安慰剂组低3.8/2.0mmHg。替咪沙坦组880例（8.7%）再次卒中，安慰剂组有934例（9.2%），两组间差别无显著性意义（P=0.23）；替咪沙坦组心血管事件发生率13.5%（1364例），安慰剂组为14.4%（1463例），差别也无统计学意义（P=0.11）。

图3 PROFESS主要终点的Kaplan-Meier曲线。

更为令人不解的是，两组新发糖尿病患者数也无显著性差别（P=0.10）。所以，在结论中只能如此表述：“卒中后很快使用替咪沙坦2年半未能显著性减少卒中再发作、主要心血管事件和糖尿病。”

PROFESS获得的结果的确令人失望且迷惑。在讨论中作者作出以下解释：1）降压幅度太小（4mmHg）。在PROGRESS试验中降压幅度高达12.3/5.0mmHg且多数为培哚普利联合吲达帕胺，在单用培哚普利的患者中降压幅度仅有4.9/2.8mmHg，也不能减少卒中再发作。2）随访时间过短。因为HOPE和PROGRESS试验中真正开始显示有效时间均需半年以上，且随访时间在4年以上才显示出差别的显著性。而PROFESS平均随访2年半可能是不够的。

3．TRANSCEND试验

虽然CHARM-Alternative 和Val-HeFT试验证明对低EF和心力衰竭同时又不能耐受ACE抑制剂的患者，ARB可以减少心力衰竭死亡率和再住院率。但是对所有高危患者如此替代是否获益仍属未知。

多少年以来，我们已经习惯对所有需要应用ACE抑制剂但又因为其副作用而不能耐受的患者中常规使用ARB，但在此种情况下是否仍有明确的心血管保护作用缺乏循证医学证据，ONTARGET试验的伴随研究TRANSCEND就是希望能回答这个问题。

TRANSCEND全称为对不能耐受ACE抑制剂心血管病患者的替咪沙坦随机研究（Telmisartan randomized assessment study in ACE-I intolerance subjects with cardiovascular disease），目的就是在不能耐受ACE抑制剂的患者中评估ARB替咪沙坦的心血管保护作用。研究结果于2008年8月31日在ESC年会上发布，同时发表于Lancet。

TRANSCEND研究的试验流程于ONTARGET相同，研究对象条件相似，只是将均为不能耐受雷米普利的患者再随机分入替咪沙坦或安慰剂治疗组。观察终点与ONTARGET相同，观察周期也是4年半。

将5926符合上述条件的患者随机分为两组，其中替咪沙坦组2954例，安慰剂组2972例。结果发现，两组复合初级终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心衰住院）无显著性差别（15.7% vs 17.0%,P=0.216）。替咪沙坦组平均血压低4mmHg。对于上述结果。TRANSCEND研究组给出了如下解释：1）在二级终点（硬终点：心血管死亡、心肌梗死和卒中，即HOPE试验的初级终点）上，替咪沙坦组发生率低于安慰剂组（13.0% vs 14.8%，P=0.048）结果与HOPE相似。但是经多重比较矫正后这种差别又无统计学意义了（P=0.068）。2）可能与替米沙坦对心力衰竭的预防作用不明确有关。今年8月27日发表的PROFESS试验中也发现，替咪沙坦不能显著性减少因心力衰竭再住院(1.2%

vs 1.1%)，而且在ONTARGET试验中也发现，替咪沙坦组因心力衰竭住院的患者也多于雷米普利组（4.6% vs 4.1%）。3）也许ARB的作用需要数月后才开始显现。对PROFESS和TRANSCEND的结果进行联合分析后，认为替咪沙坦的预防作用可能需要6-12个月才开始显示（表1）。4）与先前的试验比较，TRANSCEND中的患者无收缩期心功能障碍，而且很少患者伴有左心室肥厚。提示，如果心力衰竭的风险极低时ACE抑制剂或ARB可能不减少心力衰竭发生率。5）ARB可以安全地用于冠心病，但作为不能耐受ACE抑制剂患者的替代用药可能效果不佳。

表1 TRANSCEND和PROFESS心血管死亡、MI、卒中和HF住院比较的联合分析*

Telmisartan(%)Placebo(%)Odds ratioP

PROFESS13.514.40.930.067

TRANSCEND15.717.00.910.205

Combined14.014.90.930.026

Combined data ≤6mo4.23.71.120.075

Combined data >6mo10.311.70.860.001

*：MI：心肌梗死，HF：心力衰竭。

在2008年ESC年会上有专家对ARB应用于高血压和糖尿病之外的适应症提出质疑。TRANSCEND研究组的专家Ripley和Harrison甚至提出：“除了心力衰竭外，支持ARB预防血管事件的资料也不够充分。TRANSCEND结果对ONTARGET的非劣势结果提出了挑衅，也提示ARB此类作用可能很弱。”

三、首选以利尿剂为基础的降压方案合理吗？

2003年发表的美国JNC高血压治疗指南在药物治疗方案上将噻嗪类利尿剂列为首选药物之一，特别强调在需要联合用药的患者中应首选以利尿剂为基础的联合方案。

实际上，2004年以来，随着HOPE、EUROPA试验结果的认同和ASCOT试验的公布，ACE抑制剂和钙拮抗剂的处方量正日益增大，噻嗪类利尿剂的首选地位实际上已经不太稳固了。但是，还缺乏直接的循证医学证据，而且以JNC指南为理论基础的含有利尿剂的复方制剂仍在不断推出。

2008年3月底美国第57届ACC/AHA年会上公布的ACCOMPLISH试验结果则有力地回答了这个问题。ACCOMPLISH 对高血压治疗的新策略进行试验– 是第一个对一开始就两种联合治疗的结果进行比较的试验。ACCOMPLISH的假设；预设与贝那普利（洛汀新）联合HCTZ相比较，贝那普利联合氨氯地平可能使高危高血压患者心血管发病率和死亡率减少15%。

11463例高危高血压患者经2周药物洗脱后随机分组。一组服用贝那普利（洛汀新）联合HCTZ（5741例），另一组服用那普利联合氨氯地平（5732例）。初级终点为心血管发病和死亡情况（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、因不稳定性心绞痛住院、PCI或CABG、猝死复苏），计划平均随访5年。

在随访30月时对降压控制率进行了一次统计，发现两组平均血压达标（血压低于140/90mmHg）率达80%，而在试验前虽然70%以上患者已经联合用药，控制率仅37.5%。在30个月时两组血压差别很小，贝那普利联用氨氯地平组低0.7/1.7mmHg。在随访到39个月时，发现两组间死亡率有显著性差别而提前终止。

结果发现，贝那普利联合氨氯地平组初级终点比贝那普利联合利尿剂组降低20%，硬终点（心血管死亡、卒中、心肌梗死）也降低20%。

根据上述结果，作者得出以下结论：“对成千上万的高血压患者ACCOMPLISH使用的联合治疗方案达到了卓越的血压控制效果，而且提供了减小心血管危险的新的选择。ACCOMPLISH 结果提供了无可争议的初始联合ACEI/ CCB治疗的证据，对以利尿剂为基础的JNC当今指南提出了挑战。”

总之，就像2006和2007年对PCI领域所起的作用一样，2008年对于心脑血管疾病药物防治领域来说是不平凡的一年。数个万例以上的多中心临床试验取得的结果将回给临床药物治疗带来新的机遇，一些矛盾性结果又将会给我们带来新的问题。

总体上，ACE抑制剂的地位得到了进一步加强，ACE抑制剂联合钙拮抗剂治疗高危高血压将会得到进一步推广。ARB的地位则受到一定程度的质疑，在目前ARB可能还难以取代ACE抑制剂的地位。噻嗪类利尿剂作为首选药物治疗高血压的时代有可能已经终结。但是，不论是ARB还是噻嗪类利尿剂还会在心脑血管疾病防治中发挥重要作用。

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锦心素颜

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