关注：这些药物能引起巨幼红细胞贫血

王庄520

叶酸及维生素 B12 缺乏是巨幼红细胞贫血的主要病因。

如今，因为饮食缺乏导致的巨幼红细胞贫血大部分可以被纠正，而一些药物却可以通过干扰叶酸及维生素 B12 代谢导致巨幼红细胞贫血。
下面就来让我们来看一下 NEJM 的文章，学习具体有哪些药物可导致包括巨幼红细胞贫血在内的临床疾病。临床医师用到这些药物时，要引起足够的警惕。
肿瘤药和免疫抑制
嘌呤及嘧啶类似物及拮抗剂作为肿瘤治疗、免疫抑制、抗病毒等药物得到广泛应用。由于胸苷酸合成酶抑制剂作用不可逆，又被称为「自杀底物」。
这一类分子包括氟尿嘧啶和 5- 氟脱氧尿苷。两种都可以在细胞中掺入 5- 氟脱氧尿苷，从而抑制胸苷酸合成。抗代谢药物拮抗嘌呤或嘧啶，掺入到合成中的 DNA，从而抑制细胞周期 S 期的 DNA 合成。

参与胸腺核苷酸生物合成的二氢叶酸还原酶可作为抗肿瘤药物的靶点。此通路也适用于抗菌药物，如磺胺类药物。
硫唑嘌呤：免疫抑制剂，用于器官移植、自身免疫性疾病及炎症性肠病。
霉酚酸酯：免疫抑制剂，用于预防器官移植排斥，阻断磷酸肌醇脱氢酶从而抑制嘌呤合成；

甲氨蝶呤：二氢叶酸还原酶的直接抑制剂，通过阻断叶酸代谢间接抑制嘌呤合；

别嘌呤醇：用于治疗高尿酸血症，可抑制黄嘌呤氧化还原酶。
培美曲塞：叶酸类似物，能抑制多种参与嘌呤和嘧啶合成的酶（胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶及氨基咪唑 -4- 甲酰胺），常用于治疗各种实体肿瘤，包括间皮瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈部肿瘤。使用亚叶酸可以降低培美曲塞的毒性而不影响其疗效。
抗风湿药
嘧啶合成抑制剂也用于中、重度活动性类风湿性关节炎、银屑病性关节炎。
来氟米特：来氟米特及其代谢物特立氟胺，已批准用于多发性硬化，从而抑制双氢乳清酸酯脱氢酶。来氟米特可抑制 T 细胞应答和诱导 CD4 细胞从 Th1 型（促炎型）转变为 Th2 型。该过程可以调节 T 细胞参与许多与疾病相关炎症反应。
麻醉药
氧化亚氮：为一种麻醉用气体，越来越多被当作消遣性毒品广泛应用，可通过阻断维生素 B12 从还原形式转化为氧化形式，引起巨幼红细胞贫血。
在细胞质中，甲硫氨酸合酶需要通过还原形式的维生素 B12（甲钴胺）转化为同型半胱氨酸甲硫氨酸。与此过程相反，在线粒体中，氧化形式的维生素 B12（5′- 腺苷钴胺素辅酶）将甲基丙二酰辅酶 A（CoA）转化为琥珀酰辅酶 A。
在线粒体中，氧化亚氮可抑制甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的活性，导致甲基化反应和 DNA 合成受阻。
酗酒
酒精摄入与巨幼细胞性贫血的发生有关，比如酗酒的人通常习惯于低叶酸饮食，同时，酒精也可抑制叶酸的肠道吸收、影响叶酸的代谢利用和肝脏对叶酸的摄取和储存。
一般认为酒精不是通过二氢叶酸还原酶途径发挥上述作用，而是通过作用于肠粘膜，干扰叶酸和维生素 B12 的吸收。维生素 B12 的吸收障碍，可能是由于对胃黏膜的直接毒性作用，进而减少了壁细胞中内因子的产生。

乙醇同样可对骨髓中造血祖细胞的成熟产生影响，这是由于乙醇可抑制 10- 甲酰四氢叶酸脱氢酶，此结论已在多个动物实验得到证实。
激素类药物
口服避孕药：影响叶酸吸收的机制尚存在争议。
避孕药可以部分抑制肠道多聚谷氨酰胺形式的叶酸降解。这也许可以解释为什么使用避孕药的妇女，在发生严重由于叶酸缺乏所致的临床症状之前叶酸水平是正常的，严重的临床症状通常需要叶酸摄入不足或吸收不良等原因与避孕药效应叠加之后才会产生。
抗癫痫药
抗惊厥药并不是巨幼细胞性贫血比较常见的病因，这是因为胃肠道对叶酸等重要营养物质的吸收具有巨大的储备能力。因此，只有当一些额外因素显著影响了叶酸的吸收和摄取，才会使患者出现明显的贫血及其他问题。
叶酸在血液中的运输需要转运蛋白的协助。阿司匹林能够降低叶酸与转运蛋白的亲和力。

与之类似，苯妥英及其他抗癫痫药物与叶酸结构相似，通过竞争性结合转运蛋白来减少叶酸的转运，引起血清叶酸水平降低。
苯妥英钠及其他抗惊厥药物：接受苯妥英钠及其他抗癫痫药的的人叶酸水平显著降低，与之不同的是服用避孕药的妇女则不会出现叶酸水平降低。
非那西丁：似乎不会对叶酸代谢途径产生任何影响，也不会影响叶酸的排泄。大多数抗癫痫药物可增加肝微粒体酶的活性，该作用使叶酸利用增加，从而导致血清叶酸水平降低，同时，也可激活肝药酶，使叶酸的分解增加。
此外，抗癫痫药物会显著减少叶酸在肠道中的吸收。肠粘膜吸收叶酸转运主要依赖主动运输过程，甲基四氢叶酸比其他形式的叶酸更容易吸收也证明了这一点。
由于多种抗癫痫药作用机制各不相同，这些药物对肠粘膜吸收叶酸的直接效应也不太可能完全一样，比如可通过继发性主动运输，包括「溶剂拖曳」（水分子通过渗透被重吸收时叶酸可随水分子一起被转运，而不是通过离子通道或离子泵）、钠交换及肠道 ATP 酶的作用。
由于抗癫痫药物与叶酸结构的相似性，提示这些药物治疗作用的部分机制也可能是由于其作为叶酸类似物的活性。值得注意的是，苯妥英钠及其他抗癫痫药物已被发现可以引起免疫抑制，甚至骨髓抑制。
此外，有报道显示癫痫患者应用叶酸后癫痫发生频率增加，低叶酸水平与控制癫痫得到更好的控制有关。
抗生素及抗疟药
不同物种的二氢叶酸还原酶对某些叶酸类似物亲和力不同，一些叶酸类似物根据这一原理发挥治疗作用。
甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶：可分别用来治疗各种细菌及原虫感染。甲氧苄氨嘧啶在结构上与叶酸差别较大，生化证据显示，这种结构上的差异使其与细菌二氢叶酸还原酶亲和力最大，而与哺乳动物二氢叶酸还原酶亲和力最小。
甲氧苄氨嘧啶结合的二氢叶酸还原酶表位与甲氨蝶呤不同，仅在特殊情况（如感染人类免疫缺陷病毒的患者同时应用其他 DNA 抑制剂时）下才会干扰人类酶的作用。
甲氧苄氨嘧啶及乙胺嘧啶常与磺胺类药物合用。磺胺类药物是对氨基苯甲酸的拮抗剂，对氨基苯甲酸是微生物叶酸的前体形式，不存在于人体内。
接受甲氧苄氨嘧啶和乙胺嘧啶治疗的患者，因 DNA 合成受抑而发生巨幼红细胞改变，亚叶酸钙在不影响药物抗菌活性的情况下，能完全逆转这一效应。
叶酸和维生素 B12 缺乏并发症
1. 高同型半胱氨酸血症
最严重的并发症之一。
同型半胱氨酸是一种不存在于蛋白质中，具有神经毒性的氨基酸。其清除过程需要叶酸参与，其转化为甲硫氨酸的过程受维生素 B12 的调节。
有研究显示同型半胱氨酸在神经再生和凋亡的调节中起重要作用。其升高与多种病理过程有关，包括心血管疾病、胎儿神经管缺陷、多种神经退行性疾病、宫内发育迟缓。
2. 抑郁症
机制为影响如单胺代谢产物等神经递质的合成。
治疗
治疗的关键是查明病因，确定引起患者巨幼红细胞贫血的药物是否必须应用，有无其他药物可以替代。如果必须要应用引起患者巨幼红细胞贫血的药物时，应确保患者摄入保充足叶酸和维生素 B12，这两种维生素均可通过口服补充。
无论何种药物或特定机制引起巨幼红细胞贫血，正确理解导致巨幼红细胞贫血发生所涉及的相关受阻生物化学过程十分关键，找到出现异常的关键位置，使用药物加以纠正。使用任何可以导致 DNA 合成障碍的药物时，医师都应警惕这些药物潜在的副作用。
嘌呤、嘧啶类似物或叶酸拮抗剂等起效快的药物有可能会迅速导致贫血，而起效较慢抑制剂导致巨幼红细胞贫血的发生也会较慢。
如果药物导致贫血的机制与叶酸及维生素 B12 缺乏无关，补充这些维生素将不能纠正贫血。例如这些效应处于下游，则只有将该药物从治疗方案中去除，才有可能纠正贫血。如有可能，使用除作用于叶酸拮抗途径以外的药物来治疗疾病。
因此，影响叶酸及维生素 B12 代谢的药物可对身体机能产生诸多改变，早期认识这些药物的副作用是预防不可逆并发症的关键。