NEJM经典病例：高渗疗法治疗颅内压升高

我期待 · 发表于 2013-10-2 13:45

一名49岁女性乘客在一次车祸中被甩到门框上。从车中被拖出后，可间歇性睁眼、呻吟和屈曲肢体（格拉斯哥昏迷量表评分为8）。她的瞳孔直径为5 mm，并且对光有反应。她的血压为165/85 mmHg，心率112次/分钟，并且呼吸规则。固定脊柱后，她被转至重症监护治疗病房（ICU）。在ICU，她未再睁眼，手臂呈屈曲姿势，并且未作出语言反应（格拉斯哥昏迷量表评分为5）。右额头皮有一处挫伤，但没有其他器官损伤的体征。计算机体层摄影显示大区域的额部脑挫伤伴周围水肿（图1）。

图1 1例创伤性脑损伤后颅内压升高患者的计算机体层摄影图像

图中显示大区域不均匀的双额挫伤，这些挫伤导致临近组织变形和脑室受压（占位效应）

医师对该患者进行了气管插管，并且放置了一根脑室外引流管以测量颅内压（29 mmHg，周期性升至36 mmHg）。在脑脊液引流术后，颅内压短暂降至26 mmHg。血清钠浓度为139 mmol/L。神经科重症监护医师建议静脉推注23%盐水以降低颅内压，并使血清钠浓度达到150 mmol/L。该患者体重为55 公斤。

临床问题
几乎所有急性和灾难性脑病均使颅内压升高。创伤性脑损伤、脑内和脑外血肿、脑梗死伴脑肿胀以及急性肝衰竭时的全脑肿胀均是导致这种生理紊乱的病症。颅内压升高与转归差相关。在一篇创伤性脑损伤研究的综述中，颅内压＜20 mmHg的患者死亡率为18.4%，但颅内压＞40 mmHg的患者死亡率为55.6%。

因脑死亡所致院内死亡的比例估计（值）范围为2.3%~11%2,3，但由重度脑损伤所致颅内压升高的患者生存（伴有不同程度的残疾）的情况更常见。例如，10%~15%的创伤性脑损伤为重度，并且大多数这些病例伴有颅内压升高。美国每年大约有8万人患致残的头部损伤，每年用于他们的持续治疗的估计财政负担为600亿美元。

在所有上述类型的急性脑病变中，颅内压升高和生存之间均存在紧密联系，并且往往是唯一可治疗的疾病成分。因此，颅内压升高所致继发性脑损害的预防是神经科重症监护的中心焦点。

病理生理学和治疗效果

由于颅本质上是一个固定的穹窿，因此脑容积的任何增加均可导致颅内压升高。脑、血管内血液和脑脊液这些颅内成分中一种的增加必须以其他成分的减少为代价[门罗-凯利（Monro-Kellie）假说]。作为对脑容积增加的反应，脑脊液最初被迫从颅蛛网膜下隙和侧脑室流入脊髓蛛网膜下隙。随着这种代偿机制的耗竭，柔韧的血管受压，进而脑血流减少。随着颅内压达到50~60 mmHg，它接近威利斯（Willis）环血管的动脉压，进而造成全脑缺血，最终导致脑死亡。

颅内压力-容积关系近似一条指数曲线，成人的拐点范围通常为20~25 mmHg，儿童的拐点范围较低，因为他们的脑容积与颅内容积的比较高（图2）。

图2 颅内压力和容积之间的关系

一条理论颅内顺应性曲线显示，在该曲线的右侧，颅内容积的少量增加导致颅内压的巨大改变。最初，颅内容积的增加导致脑脊液（CSF）移位。随着容积的进一步增加，血管受压，最终脑血流减少。儿童压力升高较快，而老年人不太快，这是因为脑容积与颅内容积的比相应较高和较低。

该范围大致与弹性曲线从平坦部向陡峭部的过渡相符合，陡峭部容积的少量增加即可导致压力的大幅升高。基于上述综述中的研究，治疗目标是使颅内压保持在这些水平之下。

自从1919年偶然观察到快速静脉给予高渗盐溶液和葡萄糖导致猫脑脊液压力明显下降以来，高渗透压可使脑容积减少的事实已为人所知。脑实质的含水量为80%（高于其他器官），这使脑容积对含水量的变化极为敏感。渗透剂在建立水外流梯度方面的有效性取决于溶质被血脑屏障排斥的程度。这可归结为该物质的反射系数[数值范围0（表示完全通透性）~1（表示完全不透性）]。钠的反射系数接近1.0，这使它成为诱导血和脑组织之间渗透梯度的一种理想药物。甘露醇（反射系数为0.9）在减少脑含水量方面也高度有效，并且它在首次通过大脑时有降低血黏度和导致脑传导血管反应性收缩（减少脑内血容量和降低颅内压）的附加效应。

高渗疗法的有益效应要求血脑屏障完整。在脑组织损害区（例如在创伤性挫伤区），血脑屏障受到破坏，从而允许血和脑组织间隙液之间达到分子平衡。因此，高渗性药物主要通过将水从其余正常脑组织中清除而发挥效果。高渗疗法遵循如下规律：高渗透压降低颅内压的程度与未损害脑组织的容积成比例，并且对占位病变周围脑水肿的效果有限。

大多数脑容积的减少发生在输注高渗性药物诱导的最大渗透压期间或之后不久，但颅内压持续下降取决于血清高渗透压的维持。脑通过多种方式（大多数尚未了解清楚）提高胞内溶质浓度，以缓慢适应血清高渗透压。50年前，“原因不明渗透物”的概念被引入以解释脑渗透压的这种恢复。作为对脑含水量减少的反应，星形胶质细胞可生成多元醇、氨基酸和甲胺，从而提高渗透压并且使脑含水量恢复至正常容积。相似地，神经元生成和积累可提高胞内渗透压的小蛋白分子。为此，一旦获得血清高渗透压状态，则必须维持该水平，直至基础肿物缩小或用另一种干预降低颅内压。否则，水转移的梯度可发生逆转，从而出现颅内容积和颅内压的反跳性升高。

临床证据
高渗疗法（以尿素的形式）用于降低颅内压的首个病例系列报告于20世纪50年代。10年后，甘露醇被引入用于此目的，20世纪90年代，有人描述了高渗盐水的临床应用。高渗疗法的效果表现为在开颅术期间可见脑容积减少或在床旁输注高渗溶液后数分钟内颅内压下降，还有可能观察到小脑幕疝体征的逆转。

可与高渗疗法相比的降低颅内压的主要疗法是急性用力通气过度（见临床应用部分）。高渗疗法的效果比通气过度的效果更一致并且持续时间更长。在高渗性药物之间的比较中，一项小型随机试验在20例创伤性脑损伤或卒中后颅内压持续＞20 mmHg的情况稳定患者中用等摩尔剂量的甘露醇和高渗盐水。在开始输注后60分钟，甘露醇组颅内压平均下降14 mmHg，高渗盐水组颅内压平均下降10 mmHg。另一项小型试验的结果表明，在创伤性脑损伤患者中，高渗盐水在降低颅内压方面比相等体积的甘露醇更有效，并且当甘露醇治疗失败时，反复推注高渗盐水是有效的。然而，在这些研究中，两种药物之间的微小差异不足以对两者之间如何选择做出指导。

在创伤性脑损伤儿童中用高渗疗法的研究有限。在一项小型试验中，接受高渗盐水治疗的儿童需要输注的次数和并发症均少于接受乳酸盐林格溶液治疗的儿童，尽管两组的生存率和住院持续时间均相似。

临床应用
颅内压升高应立即治疗。然而，对于颅创伤患者，颅内压升高有可能只是一种急性临床病况（可能包括内脏器官损伤、休克、呼吸衰竭和低血压）的一个方面。

对于有可切除占位病变（例如硬脑膜下大血肿）的患者，外科清除术或切除术是降低颅内压最方便的方法。当脑容积增加是由脑挫伤、弥漫性脑水肿或一些不可切除的其他病况引起时（正如本文开头小病历中描述的病例），通常不进行手术。在创伤性脑损伤后，与标准治疗相比，通过清除部分颅骨而对颅内容物进行减压的尝试可降低颅内压，但不改善转归。

除高渗疗法外，几种其他干预均可能有助于处理颅内压升高，这取决于环境情况。注意力应首先集中于避免血清低渗透压。这要求用于复苏和药物输注的静脉溶液具有最低限度的生理盐水有效渗透压（290 mOsm/L）。例如5%葡萄糖水、5%葡萄糖半生理盐水和乳酸盐林格溶液（计算所得渗透压273 mOsm/L）等溶液均不理想。通气过度（通过降低血和脑脊液二氧化碳张力以及碱中毒而导致脑血管收缩）可引起颅内压快速但有限的下降。然而，治疗性通气过度的效果仅能持续数分钟至1个小时，并且主要是更持久疗法的一种过渡。通过脑室外引流管清除脑脊液可快速降低颅内压，尽管该益处取决于脑室中剩余的脑脊液量，并且效果持续时间有可能较短。放置脑室引流管是一项有创操作，它与感染的危险小相关，但具有允许直接测量颅内压的优点。糖皮质激素几乎专门通过减轻脑肿瘤周围水肿而降低颅内压，但对其他病况（例如创伤性脑损伤）无效。诱导性低温和大剂量巴比妥类也可降低颅内压，但不改善转归。低温与复温期间的脑水肿相关，而巴比妥类在对颅内压有治疗效果的所需剂量下可导致全身性低血压。因此，降低颅内压的主要方法是通过使脑暴露于血清高渗透压的脱水效果而使之缩小的基本方法。

评估高渗性药物对脑容积的效应最好通过多种装置之一（例如脑室内导管或脑实质内传感器）测量颅内压，并且通过调整输液量来维持预期的颅内压或脑灌注压水平（计算方法为平均血压减颅内压）。目标颅内压通常＜20 mmHg，并且将脑灌注压维持在50~70 mmHg。

血清渗透压可被用作一个（反映）甘露醇或高渗盐水效果的替代指标。渗透压最初目标为300~320 mOsm/L，可根据临床情况和颅内压的要求进行调整。渗透压可根据以下公式，通过钠、葡萄糖和血尿素氮（钠的测量单位为mmol/L，葡萄糖和血尿素氮为mg/dl）的水平计算得出：

渗透压＝（2×钠）＋（葡萄糖÷18）＋（血尿素氮÷3）。

临床实验室也可提供血清渗透压（假设基本等于渗透压）的测量。还可通过测量血清钠水平以评估甘露醇或高渗盐水的效果，145~150 mmol/L的数值通常符合预期效果。

甘露醇是一种起渗压性利尿药作用的糖醇，可通过脱水导致持续的高渗透压。可通过外周或中心静脉导管给予甘露醇。在创伤性脑损伤患者中，单剂甘露醇可在10~15分钟内降低颅内压，它的最大效应是在20~60分钟内使初始压力降低大约一半23。给予的甘露醇为20%溶液，间隔2至4个小时或以上以0.25~1.0 g/公斤体重推注。（甘露醇的）最大剂量在急诊情况下使用，最小剂量作为一种维持方案给予。往往需要在几天内以较短间隔增加剂量，以维持颅内压的下降。当升高的颅内压降低时，可逐步减少甘露醇的剂量。为了评估甘露醇的效应，溶质和渗透压的测量值通常应在输注后≥20分钟获取。

血清渗透压测量值和计算值之间的差异（渗透间隙）反映了甘露醇分子的循环（情况），并且提示输注后过早获得的血样在测定甘露醇作为一种渗压性利尿药的持续效应方面作用不大。

高渗盐水可直接（而不是通过诱导渗压性利尿）增加血清渗透压。高渗盐水的用法包括3%溶液（513 mmol/L）推注大约150 ml、7.5%溶液（1283 mmol/L）推注75 ml或23.4%溶液（4008 mmol/L，可从医院药房常规获得，用于混合静脉溶液，被称为“23%”）推注30 ml。持续滴注3%盐水对（降低）颅内压有合适的初始效应，但该效应是短暂的，可导致全身性液体超负荷。浓度＞3%的盐水应通过中心静脉导管给予。

为达到目标血清钠浓度，所需的高渗盐水量可通过以下公式粗略估计：

钠需要量（mmol）＝[瘦体重（公斤）×体重中水的比例（女性为0.5，男性为0.6）]×[预期钠（mmol/L）－当前钠（mmol/L）]。

随后，所需体积（ml）的计算方法为钠需要量÷所选溶液的钠浓度。

不良效应
大剂量甘露醇可导致急性肾衰竭。这种效应的机制尚不确定，但有可能包括肾内血管收缩合并血管内容量耗竭。肾衰竭通常在通过透析方式清除甘露醇后缓解。可获得的有限数据表明，急性肾损伤仅发生于接受甘露醇＞200 g/d治疗的患者。

甘露醇往往诱发低钾血症性、低氯血症性碱中毒（伴有容量收缩和利尿）。如果生理盐水被用作置换液并且正常容量的高钠血症状态得以维持，则可减轻这些改变。相反，高渗盐水可导致血管内容量扩张，后者有可能导致充血性心力衰竭。同时给予呋塞米可减轻这种危险。用高渗盐水时，血清的预期改变包括轻度酸中毒、高氯血症和低钾血症。

由于输注甘露醇，老年患者、糖尿病患者和接受糖皮质激素治疗具有可导致癫痫发作、轻偏瘫或意识错乱的高血糖性高渗状态的危险（输注高渗盐水后较少见）。在血糖水平快速增加或有无法解释的癫痫发作的患者，（医师）应考虑该诊断，并且应给予胰岛素治疗。

给予甘露醇治疗后颅内压反跳性升高的可能性已讨论了数十年，但已证明难以检测血清高渗透压是否得以维持。治疗性含水量下降仅发生于未损害的脑区，因此还有一个令人担心的问题：高渗治疗可能增大颅内压力梯度并导致疝出。这些移位是轻微的，尽管有时可被影像学技术检出，但它们几乎没有临床影响。

高渗溶液如果渗入皮下组织，可导致显著的皮肤脱落，应对静脉导管进行监测以避免这个问题。

不确定领域
控制颅内压是否对生存和临床转归具有有益效应这一问题已暂时得到肯定的答案26。相似地，根据其降低颅内压的能力，高渗疗法被假设有益，但在治疗方案中省略高渗疗法的试验尚未实施。与基于以高渗疗法为固定方案的治疗相比，颅内压监测（需要将一个装置插入颅腔）尚未被证实是一种可改善转归的方法。然而，在没有监测颅内压的情况下，测定高渗疗法的剂量和间隔是困难的，并且造成了过度治疗或治疗不足的危险。

理想的渗透剂和给药方法尚未确定。患者的血压、心排血量和肾功能往往决定在脱水性渗透剂（例如甘露醇）和扩容性钠溶液之间的选择。可被耐受而不导致低血压或肾衰竭的最大血清钠水平和渗透压尚未确定，这取决于患者的初始肾功能、年龄和医学状况。320 mmol/L的血清渗透压已被确定为安全性上限，但特别是在肾衰竭的危险方面，该上限受到了挑战，并且在实践中已被安全地超过。

指南
根据脑创伤基金会和3个神经外科学会合作的指南，有Ⅱ级水平证据表明剂量为0.25~1.0 g/公斤体重的甘露醇具有降低颅内压的有效性。这些指南指出，对于高渗盐水的使用或任何高渗性药物的给药间隔均不能给出指导。一个儿科学会联盟采用相似的指南治疗创伤性脑损伤儿童，但其成员无法找到在儿童中使用甘露醇的充足研究以进行他们的分析，因此，他们只能支持高渗盐水的使用。

建议
本文开头小病历中该患者临床状态的恶化（伴有大片脑挫伤和颅内高压）有可能使其颅内压进一步升高并且有可能致死。在这样一种危险的情况下，通过反复推注高渗盐水或甘露醇快速诱导高渗透压是合适的。如果选择浓度＞3%的高渗盐水，则应插入中心静脉导管。为获得重症监护医师预期的大约150 mmol/L的目标钠浓度（基于该患者55 公斤体重和139 mmol/L初始钠浓度，使用上述公式而得出），需添加302 mmol的钠，因此需要589 ml的3%盐水或75 ml的23%盐溶液。这可通过单次输注或几次较常规的剂量（例如30 ml的23%盐水）来实现。大约30 g（0.5 g/公斤）的20%甘露醇是一种替代方法。应调整后续输注，以使颅内压维持在大约20 mmHg以下。应定期（或许可在每个8小时的护理交接班时）测量血清钠或血清渗透压、血尿素氮和血清肌酐水平。极度高渗透压（由血清钠浓度＞160 mmol/L所反映）不太可能具有降低颅内压的进一步益处。