瑞芬太尼的临床药理学

阎王 · 发表于 2008-4-30 17:33

瑞芬太尼的临床药理学
王中玉张  卫
郑州大学第一附属医院麻醉科 450052

瑞芬太尼是哌啶(Piperidine)衍生物,化学名为3-{-4methoxyc-arbonyl-4-[(L-oxo-propyl)-phenylamino]-L-piperidine}Propanoic acid methyl ester.中文名为3-{4-甲氧羰基-4-[( L-氧丙基)-苄氨基]-L-六氢吡啶}丙酸甲基酯，药用其盐酸盐,为白色冻干粉剂。瑞芬太尼对μ阿片受体有强亲和力,而对σ和κ受体的亲和力较低。对非阿片受体无明显的结合。纳络酮为它的竞争性拮抗剂。其主要代谢产物为羧酸代谢产物,称瑞芬太尼酸,此酸对μ、σ和κ受体的结合是相似的,但它的结合强度仅为母体的1/800～1/2000。瑞芬太尼的药理性质和其他的μ受体激动剂如阿芬太尼相似[1]。

药理学
一．药代动力学特点
瑞芬太尼的药代动力学属三室模型，分布半衰期(t1/2α)0.5～1.5 min,消除半衰期(t1/2β)5～8min, 血浆和效应部位之间的平衡浓度半时值（t1/2keo）平均为1.3 min,稳态分布容积(Vdss)0.2～0.3 L•kg-1, 血浆清除率(CL)30～40 ml•min-1•kg-1,持续输注半衰期(context-sensitve half time,t1/2cs)3~5 min。血浆蛋白结合率约为92%。
1．分布
瑞芬太尼静脉注射后起效快，单次注射后的峰浓度时间为1.5 min,而芬太尼和吗啡的达峰浓度时间分别为3～4 min和20 min。瑞芬太尼体内分布的变化主要表现在婴幼儿期和老年期。小儿体液总量、细胞外液量和血容量与体重之比大于成人，药物在细胞外液中被稀释，静脉给药时分布容积较大，婴儿期的分布半衰期最长，稳态表观分布容积（Vdss）最大。<2月幼儿比年长儿分布容积要大。对新生儿和婴幼儿组的研究显示，与成人和年长儿比较，瑞芬太尼在低龄组小儿中分布容积更大。同时小儿皮下脂肪少，脂溶性药物的表观分布容积（Vd）减小。Vd的变化将直接影响药物的体内分布和消除。在2～12岁的儿童中，此药的分布已近似成人。对于老年人，由于体液量的减少一般达15%左右，所以瑞芬太尼的分布容积较小，廓清率也低。
2．代谢
瑞芬太尼的化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构,容易被血液和组织中的非特异性酯酶水解,水解的廓清终末T1/2为8.8～40min, 清除率是肝血流的数倍，以肝外代谢为主，若血浆胆碱酯酶受到抑制或功能不良时,它的分解并不受到影响。总体的药代动力学研究证明各年龄组药物的半衰期相似（3.4～5.7min）。
3．排泄
瑞芬太尼由于其独特的代谢方式，几乎不受肾功能改变的影响。对于中重度肾衰病人，尽管其代谢产物瑞芬太尼酸在体内蓄积，但瑞芬太尼酸基本无阿片类作用，所以临床剂量范围内瑞芬太尼的代谢基本不影响肾功能，也不受肾功能的影响。

二．药效学特点
瑞芬太尼的止痛作用是剂量依赖型的,有封顶效应(ceiling effects),当瑞芬太尼血浆浓度达到5～8g•L-1时,作用达到顶峰,相当于成人剂量0.2～1.0g•kg-1•min-1。而芬太尼为2～3g•L-1。以剂量作比较,瑞芬太尼的止痛作用为阿芬太尼的20～30倍，芬太尼的1.2倍。瑞芬太尼的意识丧失剂量的ＥＤ50为12 g•L-1,而阿芬太尼为176g•L-1。瑞芬太尼对呼吸抑制作用为阿芬太尼的10～20倍。在66%氧化亚氮(nitrous oxide)麻醉下,瑞芬太尼的ＥＤ50为0.1g•kg-1•min-1,ＥＤ80为0.5g•kg-1•min-1。瑞芬太尼抑制切皮等伤害性刺激的CP50 (指在此血浆浓度时,50%病人对切皮无血流动力学、交感和躯体反应)为4～6g•L-1,而阿芬太尼为90g•L-1 (全血),芬太尼为4.12g•L-1 (血浆) [1]。维持自主通气的CP50为2~3g•L-
、使异氟烷MAC值减少50%的CP50 时1.37g•L-1 [2]。

对血液动力学的影响瑞芬太尼对血流动力学的影响是剂量依赖型的。临床麻醉镇痛剂量的瑞芬太尼对循环交感神经末梢无影响。瑞芬太尼对局部血管紧张度的直接影响可能是造成低血压的主要原因[3]。静注2 μg•kg-1使收缩压和心率有轻微的变化，当静注瑞芬太尼≤10 μg/kg可使血压下降10%～40%，心率轻微减慢。瑞芬太尼和其他药物合用时，可引起血压较大幅度的降低和明显的心动过缓。格隆溴铵(glycopyrronium bromide,商品名胃长宁)可以预防。

对呼吸功能的影响瑞芬太尼对呼吸的抑制也是剂量依赖型的。对呼吸的影响还取决于诸如年龄、内科一般情况、疼痛和其他刺激因素等。随着瑞芬太尼剂量的增加，镇痛作用相应增强，呼吸抑制的发生率也逐渐增加。呼吸抑制的发生在给药后的短暂几分钟内达到最强，6分钟大体恢复，15分钟左右完全恢复。对于老年人，由于其合并疾病如冠心病等的存在，单次静注瑞芬太尼后呼吸抑制的发生应受到充分关注。即使低剂量的瑞芬太尼也需要密切监测其呼吸功能的变化。并且给药方式的不同，呼吸抑制的发生率也不尽相同。使瑞芬太尼达到相同稳态血浆浓度，快速静脉注射比采用缓慢渐进给药方式引起的呼吸抑制发生率要高得多[4]。

对消化功能的影响瑞芬太尼能抑制食管的自发性活动，延迟胃排空，并且这种延迟不受体位和姿势的影响[5]。

对肝肾功能的影响由于瑞芬太尼主要被组织和血液中的非特异性胆碱酯酶代谢，并且其代谢产物无阿片类作用，清除快。对肝、肾功能无影响。

对中枢神经的影响瑞芬太尼对EEG的抑制也是剂量依赖型的,没有发生过惊厥的报道。它对脑血流(CBF)、颅内压(ICP)和脑代谢(CMR)的作用类似芬太尼等其他μ阿片受体类药,可用于ICP轻度升高的病人。Paris等[6]运用经颅多普勒监测病人术中的脑血流变化发现，大剂量（5 g•kg-1诱导，3 g•kg-1•min-1维持）瑞芬太尼能减慢脑血流速度，而不影响脑血管灌注压。

三．影响瑞芬太尼药代学和药效学参数的因素
1．年龄  多位学者通过不同年龄段分组比较瑞芬太尼药代学参数后，发现各年龄段该药清除率、分布容积明显不同。＜2月婴儿分布容积最大，2月～2岁幼儿清除率最快，而半衰期各年龄段无明显差别。85岁老年组与20岁青年组相比，V1和CL1分别降低约25%和33%，EC50和Ke0降低约50%[7]。
2．体重  Egan等[8]采用总体重（TBW）计算用药量时肥胖病人瑞芬太尼血药浓度高于预期血药浓度。Minto等[7] 亦证实瘦体重（LBM）可影响瑞芬太尼药代和药效学参数。其中LBM由性别、体重(kg)、身高(cm)计算得出，男性LBM=1.1×体重－128×(体重/身高)2、女性LBM=1.07×体重－148×(体重/身高)2。与TBW相比，LBM与中央室清除率、中央室与外周室分布容积密切相关，提出临床计算瑞芬太尼用药量应以瘦体重为佳。
3．肝功能  由于瑞芬太尼可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速代谢，肝功能、给药剂量对瑞芬太尼药代学参数无明显影响。相同条件下持续输注不同剂量的瑞芬太尼，严重肝功能衰竭病人与一般病人Cl、Vd、t1/2无明显区别[9]。
4．肾功能  肾功能衰竭时,瑞芬太尼的药物敏感性并不升高,剂量应用如常,苏醒也无改变。一项对13例晩期肾功能衰竭病人的研究显示，持续输注瑞芬太尼20min（输注速度为0.1g•kg-1•min-1），晚期肾衰病人中央室清除率降低、消除半衰期延长，瑞芬太尼血药浓度高于对照组，尽管统计学有差异，但临床无明显区别[10]。
5．体温  由于温度可以影响血液和组织中的非特异性酯酶活性，所以体温可明显影响瑞芬太尼的药代学参数。Russell等[11]的研究提示低温减慢瑞芬太尼代谢。
6．休克  休克时瑞芬太尼的中央室分布容积降低，中央室清除率下降，瑞芬太尼血药浓度升高。在失血性休克期间维持相同的瑞芬太尼血药浓度所需的瑞芬太尼量减少。由于瑞芬太尼的快速代谢，失血性休克对其停药后的消除影响甚微。而失血性休克基本不改变瑞芬太尼的药效学。
7．药物相互作用  异丙酚是目前最常用的与瑞芬太尼配伍的静脉麻醉药，两者合用时，相互协同，用量明显减少。异丙酚血药浓度从2 μg•ml-1升至7.3μg•ml-1, 瑞芬太尼的喉镜检查时EC50从3.8ng•ml-1降至0ng ml-1，气管插管时从4.4ng•ml-1降至1.2ng•ml-1，腹腔内手术时从6.3ng•ml-1降至0.4ng•ml-1。同样当瑞芬太尼血药浓度从0ng•ml-1升至7 ng•ml-1时，异丙酚意识恢复的EC50从3.5μg•ml-1降至0.6μg•ml-1 [12]。增加瑞芬太尼剂量可以减少硫喷妥钠使意识丧失的剂量。瑞芬太尼的剂量为3～5μｇ•ｋｇ-1时,硫喷妥钠的剂量减少约30%。瑞芬太尼的血浓度达到1.3μｇ•Ｌ-1时,异氟烷的MAC可减少至50%左右,当瑞芬太尼的浓度达到8～12μｇ•Ｌ-1时, MAC的减少达到低谷(85%)。瑞芬太尼能加速七氟醚向效应部位的渗透。瑞芬太尼加用小剂量氯氨酮能增强瑞芬太尼的镇痛作用，竞争性拮抗阿片类的呼吸抑制作用[13]。
瑞芬太尼作为一种较理想的阿片类镇痛药，对其基础和临床的研究正处在逐步深入过程中。如对血液动力学影响产生的机制、各种危重病人应用瑞芬太尼时药代动力学和药效学的变化等。相信瑞芬太尼的应用将为静脉麻醉带来更为广阔的前景。