[转贴]氯胺酮的研究进展

cbx1955 · 发表于 2007-12-30 20:23

氯胺酮的研究进展
重庆医科大学附属一医院麻醉科(400016) 陈萍
氯胺酮为苯环己哌啶衍生物；是左旋和右旋体的消旋混合物；1965年由Domino应用于临床；此药选择性作用于大脑联络通路，对脑干网状结构激活系统没有或很少有影响。氯胺酮抑制丘脑新皮层系统，但激活边缘系统；产生"分离麻醉"。主要应用于小儿麻醉；表浅小手术；烧伤换药；哮喘休克等病人诱导和维持。
一、NMDA受体
1、概念：NMDA受体是一种具有许多不同变构调控作用位点并对钙（Ca2+)高度通透的配体门控性离子通道。NMDA：有两个谷氨酸和两个甘氨的识别位点。NMDA至少有三种亚型：纹状体或激动剂优势结合亚型；丘脑或拮抗性剂优势结合亚型；小脑亚型，该型受体与竞争性或非竞争性拮抗剂亲合力均较低。
2、NMDA：1991年Nakanish 首先从大鼠的脑内克隆出一种功能性的NMDAR亚基，叫NMDAR1。1992年Nakanish 又从大鼠的脑内克隆出四种新的NMDAR的亚基（NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D），实际上NMDAR是NMDAR1亚基和不同的 NMDAR2型亚基组成的异聚体。
3、NMDA：NMDA的分子结构：NMDAR1是一个938个氨基酸残基的跨膜蛋白，分子量105KD。它具有4个跨膜区膜型。NMDAR1和NMDAR2有细胞外的N-末端（潜在的糖苷化位点）而细胞内还存在有PKC和Ca2+/CaM PKⅡ 磷酸化位点。C-末端还可以与钙调素结合。
4、NMAD的调控：
（1）镁离子（Mg2+）有研究发现，应用全细胞电压钳技术和单通道记录法发现镁离子（Mg2+）以电压依存方式阻滞与NMDAR受体偶联的阳离子通道；
（2）锌离子（Zn2+ ）：锌离子（Zn2+ ）可以阻断NMDAR的活动。其作用可能在细胞外。
（3）甘氨酸：生理浓度的甘氨酸增强NMDAR所介导的反应，甘氨酸明显增加NMDAR通道开放的概率，但不改变平均开放时间和单通道电流幅度。
（4）作用于PCP结合位点的药物：PCP 、氯胺酮、MK-801均可以作用于NMDAR的PCP结合位点。特点：应用依赖型或激动剂依赖型；电压依赖型（负的膜电位时）。
（5）多胺类多胺类对NMDAR的调节复杂既有增强作用又有抑制作用。多胺的抑制作用是电压依赖性的；而增强作用可能与NMDA与甘胺酸的亲合力有关。
（6）细胞外液的酸碱度：细胞外液的酸碱度也可影响NMDA的功能。当p H 为6.6或6.9时，海马神经元的NMDAR的作用可明显抑制。当p H 为7.3时，小脑颗粒神经元的NMDAR也部分被抑制。
5、成年大脑中，NR1亚基mRNA分布广泛，而四种NMDAR2亚基在大脑的分布表现出特异性。NR2A：大脑皮质、海马、小脑颗粒细；NR2B：前脑；NR2C：小脑；NR2D：丘脑、脑干、嗅球。
6、作用部位：
脑：1972年Mmassopust 对猕猴丘脑侧核有选择性的抑制作用。氯胺酮只阻断与痛觉有关带情绪传入信号（脊髓网状束）。氯胺酮对延髓内侧网状结构有高度选择性抑制，而其中的一些核团是传递伤害性信号的转换站。
脊髓：静脉与蛛网膜下腔分别对犬经脊髓记录的皮层诱发电位（ISEPS）的影响不同，静脉10mg/kg时对ISEPS 几乎无影响，而蜘网膜下腔1mg/即有显著作用，ISEPS 波幅减潜伏期延长，表现与局麻药作用相似。
外周神经：宋学军等记录了局部应用氯胺酮的神经干的复合动作电位，发现氯胺酮能可逆神经冲动在外周有髓纤维和无髓纤维上的传导，其作用并非通过突触的受体而是通Na+和K+通道。
7、作用途径
（1）氯胺酮拮抗NMDA受体氯胺酮通过与NMDA受体的苯环己哌啶位点结合，非竟争性抑制谷胺酸对该受体的激活，且对NMDA的阻滞有时间和刺激频率的依赖性。已有研究表明氯胺酮的镇痛、麻醉作用与NMDA受体上氯胺酮的原发作用位点被阻滞有关。
（2）非NMDA谷氨酸受体：以前认为氯胺酮不与非NMDA谷氨酸，受体结合；近来发现氯胺酮抑制非NMDA谷胺酸受体；而这一抑制可能由谷氨酸、一氧化氮、环磷酸鸟苷系统介导。
（3）阿片受体：Ket对G 蛋白偶联受体族中的阿片受体的激活较少参与镇痛。但氯胺酮的致幻作用可用与k 的受体的作用来解释。k受体的激动剂能引起相应的效果，与阿片受体的亲合力低1/10---1/20，纳络酮不能逆转Ket的镇痛效应。
（4）胆碱能受体：无论是烟酰胆碱（N）还是毒菌碱（M）受体均受氯胺酮所抑制，且与其部分副作用有关。
（5）肾上腺素能受体：氯胺酮能抑制中枢及外周去甲肾上腺素，肾上腺素的摄取，不仅导致突触反应时间延长，且增加NA进入循环的量。
对多巴胺和5-羟色胺（5-HT）的摄取也有抑制效果，从而增加中枢多巴胺能神经的活性。Grisp用5-HT拮抗剂----二甲麦角新碱可拮抗鞘内注射氯胺酮的镇痛作用。氯胺酮引起的呕吐也涉及这一机制，可用枢丹来治疗。
二、S（+）氯胺酮
早先的商用氯胺酮是S（+）和 R（-）的消旋混合物，最近S（+）氯胺酮已在欧洲有售。S（+）氯胺酮与消旋混合物有如下的差别：
（1）动物实验表明S（+）氯胺酮对NMDA 、阿片受体、M胆碱受体的亲合力比R（-）的高3-4倍、2-4倍和2倍。
（2）而对5-HT的抑制仅为R（-）的一半。
（3）两者对钙通道及NA 的释放的抑制、对NA的再摄取的抑制无差别。
（4）人体对S（+）的清除率显著高于其消旋体
（5）Ryder等人发现S（+）在催眠和镇痛强度上分别高出对映体1.5-3倍，较消旋混合物高出2.5倍。
（6）等效剂量的S（+）较R（-）较少引起动物的肢动。
（7）尽管S（+）引起的血浆儿茶酚胺的浓度显著低于其对映体，但两者对血流动力学的影响并无差异。S（+）Ket与消旋Ket的临床强度之比为2：1，前者的麻醉剂量仅为后者的一半。达到相同麻醉效果的苏醒时间短，且等剂量的S（+）Ket血药浓度较消旋Ket低2-3倍，苏醒期感觉更舒适。
三、神经外科
1、ICP的影响：长期以来，有颅内压增高倾向的患者一直被视为氯胺酮的禁忌。但现在的认识有了一些改变。
（1）消旋的Ket可增高ICP，特别是对事前已有ICP增高者，且剂量大于1mg/kg。增高的原因脑血管的自身调节受损和呼吸抑制引起的高碳酸血症。
（2）Pfenninger研究发现若维持PCO2 Ket 0.5-5mg/kg也不增加ICP。
（3）Albanese（1999）研究发现，用异丙酚镇静并控制通气的脑外伤者，静注1、3、5mg/kg均不增加ICP 。
2、对CBF的影响：
（1）消旋氯胺酮对CBF增加依赖当时的脑血管阻力，其机制涉及到高PCO2、脑局部的代谢的影响和阻滞钙通道。
（2）消旋氯胺酮对脑血管的自身调节尚无系统研究，S（+）氯胺酮不影响自身调节，不触发癫痫活动且能预防。
3、神经保护：脑缺血/缺氧引起的病理生理的链式反应中，兴奋性氨基酸的大量释放，NMDA的激活，钙离子的大量内流，是促使细胞结构破坏，神经元死亡的一个很重要的环节。
拮抗NMDA受体已被视为神经保护措施。Hoffman 等的动物实验发现，早期静注或连续静注大剂量的氯胺酮能有效减少缺血后的神经损伤。但给予小剂量或缺氧后才给药则无效。
Shapira等用鼠大脑创伤模型研究，在伤后2h腹腔注射180mg/kg,仍能减少脑梗死区域及神经元损伤。还有作者发现，S（+）型氯胺酮的脑保护效果更佳，用S（+）型氯胺酮后神经元的存活率显著增加，轴突生长活跃，与神经再生相关的GMP-43的表达增加。
脑缺血时用氯胺酮似与传统的临床教学内容相抵触；氯胺酮的神经保护功能尚未得到公认，需要进一步的研究。
4、、扩张支气管：《中华麻醉学》2003、3、3（185-187）王俊科，异丙酚、氯胺酮对哮喘大鼠气道痉挛及气道渗出的作用。
（1）异丙酚、氯胺酮明显缓解卵蛋白引起的气道痉挛。相同剂量无差别（50mg,100mg/kg/h）
（2）相同剂量异丙酚、氯胺酮明显降低大鼠肺系数、肺湿干重比和肺含水量；
（3）静注异丙酚、氯胺酮明显减低肺组织伊文氏蓝的渗出。
四、抗炎及抗感染休克
1、抑制内毒素诱导的全血细胞的TNF-a.IL-6,IL-8的生成及人重组TNF-a诱导的IL-6,IL-8的产生。
2、抑制内毒素刺激引起的炎性单核细胞 TNF-a基因转录。
3、在内毒素休克模型中，氯胺酮抑制了内毒素引起的TNF-a增加和动脉压的下降代酸、低血糖、氧分压下降，降低了小鼠的死亡率。
4、抗炎作用：《中华麻醉学》2003、2、2（120-123）氯胺酮对嗜中性粒细胞粘附分子表达和超氧自由基产生的影响。
5、氯胺酮显著抑制PMN受刺激时的B-2型结合素的表达；L-选择素蜕落和O2-的产生。
6、氯胺酮显著抑制PMN B-2型结合素的表达与构型无关。
五、氯胺酮与疼痛治疗
1、慢性疼痛：（1）慢性疼痛（糖尿病所致的神经病变、放疗后神经损伤、带状疱疹）；（2）晚期肿瘤（对阿片耐受、痛觉过敏、异源性痛及社会因素）；（3）血管病变所致的下肢慢性缺血性疼痛（4）慢性胰腺炎在其它镇痛药不满意的情况下可用氯胺酮。
2、氯胺酮与预镇痛：（1）氯胺酮是FDA认可的NMDA受体；（2）阻止疼痛在中枢的'上发条现象'；（3）静脉给予0.15-0.5mg或硬膜外腔预先给予60、30或20mg 可以减清术后疼痛。
3、氯胺酮与术后镇痛：（1）小剂量氯胺酮（肌注，2mg/kg；静注，1mg/kg；静脉输注≤20ug/kg/min）。（2）给药途经：肌肉注射（与阿片合用延长时间，血流动力学和呼吸。镇静及精神副作用并不多见）；皮下途径（1.7ug/kg/min与吗啡2mg/h相似）；静脉途径（单次0.3-1mg/kg;或0.4 mg/kg输14 ug/kg/min; 0.5mg/kg 后5.8-6.42 ug/kg/min; 1mg/kg 后 4ug/kg/minPCA单次剂量吗啡 1mg含氯胺酮0.04mg/kg）；椎管内途径(因报道有脊髓毒性，在任何国家都未得到许可)；其他途径（与鞘内新斯的明合用，与布比卡因局部侵润）。（3）术后镇痛的副作用：没有证据表明小剂量氯胺酮对呼吸有抑制；研究发现小剂量对心血管影响很小；对小剂量氯胺酮的致呕吐或抗呕吐没有研究；小剂量氯胺酮对知觉、认知和记忆的影响没有进行研究。