早产儿管理

云之上

早产儿是新生儿中的特殊群体，其组织器官较足月的新生儿更不成熟，生理和病理的特殊性表现为一出生就应该得到专业性的监护、关爱和护理。80年代初期，早产儿的病死率很高，即使到90年代末期，早产儿的死亡数仍占婴儿死亡数的51.8%。近年来，有资料表明我国早产儿的出生率有上升的趋势，随着国内围产医学的发展和我国国民经济的快速发展，救治早产儿的需求也正在逐年增加，使一些低胎龄、极低甚至超低出生体重儿得到了及时、成功的救治。
为提高早产儿存活率和生存质量应注意以下问题：

一、早产儿呼吸管理
    近30年来早产儿呼吸管理的不断改善，大大提高了极低出生体重儿的存活率，产前地塞米松的应用对促进胎儿肺成熟，减少和减轻了新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）的发生。近些年来，肺表面活性物质和高频通气的应用，减少早产儿机械通气诱发的肺损伤起到了积极的作用。肺表面活性物质的应用和机械通气模式的改善，直接死于RDS的早产儿越来越少，但一些严重的合并症(如颅内出血、肺出血、气漏等)成为早产儿的呼吸管理新的重点，应该引起足够的重视。
早产儿机械通气的应用，使慢性肺疾病（CLD）将成为影响生存质量的重要并发症。国外学者对CLD形成的影响因素进行了研究，发现许多因子参与了肺发育的调控，如转录因子（如HNF3β、GATA-6、TTF-1），影响上皮细胞的发育；生长因子（FGF10、VEGF）影响肺血管的发育，细胞外基质分子、整合素、细胞间粘附分子等因子的相互作用影响未成熟儿的肺发育。对调控肺发育分子机制的深入探索，重新审视现有的治疗方法，有助于发展新的治疗方法，促进早产儿肺成熟，减少肺损伤。
    早产儿呼吸暂停是早产儿常见的合并症，胎龄<35周的早产儿都有发生呼吸暂停的可能，出生体重<1000g的早产儿几乎100%发生呼吸暂停。严重反复的呼吸暂停已经成为早产儿管理中的突出问题，处理不当，将导致缺氧性脑损伤造成脑瘫、脑室周围白质软化、高频性耳聋等严重后果。早产儿呼吸暂停有其自身病理生理的特殊性，也有感染、贫血、胃食管反流、气道梗阻、动脉导管开放、颅内出血、体温不稳定、电解质紊乱、剧烈疼痛、吸痰时咽部过度刺激等继发因素。早产儿呼吸暂停的治疗应在监护的基础上分析和评估可能的病因后有针对性的治疗，避免盲目的治疗，尤其要避免一些人为因素造成的呼吸暂停，如护理和治疗时的剧烈疼痛，吸痰时咽部过度刺激，翻身时过度扭曲和伸展造成阻塞性呼吸暂停。


二、早产儿喂养
  随着早产儿呼吸治疗和管理的不断完善，决定极低出生体重儿住院时间长短和生存质量的关键就是喂养问题。喂养开始的时间，喂养内容，喂养方式和方法是早产儿，尤其是极低出生体重儿喂养的研究重点。近年来，国内外学者为此进行了大量的研究，动物模型和临床研究表明，尽管用胃肠道外营养能够维持正常的代谢，胃肠内缺乏基本的食物供给，胃肠道的结构和功能将会丧失。肠粘膜的绒毛变短、酶的活性减低。未经肠内喂养的兔子模型，仅3d就发生胃肠粘膜的萎缩和胃肠功能紊乱。目前没有证据证实对早产儿进行早期肠道喂养会增加NEC的发生率。相反，临床研究提示早期喂养可以促进早产儿消化道的发育及功能成熟，刺激胃肠激素分泌，尽快达到全胃肠道营养，增强免疫，减少感染发生率，缩短住院天数。 一般主张在生命体征稳定的情况下，生后3d内即可开始肠道喂养，直接哺乳是最好的喂养途径。但对吮吸吞咽机制不成熟的早产儿可采用胃肠外营养基础上进行微量（1ml/次）喂养和经胃管分次喂养的同时进行非营养性吸吮。在喂养耐受情况下奶量增加不超过20 ml/(kg.d)。早产儿肠道喂养尽量选择早产儿母乳，因为母乳中含多种胃肠激素，促进胃排空，早产儿母乳含有适合早产儿的多种氨基酸，对早产儿的神经发育很重要。母乳中含有丰富免疫物质，有利于早产儿的免疫功能，母乳渗透浓度适宜早产儿防止发生NEC。谷氨酰胺（Gln）是近年被认识到的肠道发育主要能源，能促进早产儿肠上皮细胞发育，维持肠屏障功能，使早产儿能耐受早期喂养，同时能增强淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)溶解靶细胞的潜能，降低早产儿感染率及病死率。适时合理的喂养和营养不仅能减轻和短缩病程，而且能赋予其整个人生最佳的健康状况。


三、早产儿院内感染
低出生体重的早产儿免疫功能低下，住院时间较长，极易造成院内感染。感染已成为影
响早产儿存活率的重要原因。感染发生时缺乏特异性临床症状，实验室检查也很难提供敏感、特异兼顾的诊断依据。一方面容易被忽视，导致延误治疗；另一方面，过分谨慎，形成盲目滥用抗生素。国内外学者在寻找诊断早产儿感染敏感指标中，作了大量的研究工作。血培养仍然是诊断新生儿败血症的金标准。IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（FNH- ）、可溶性细胞间黏附因子-1（SICAM-1）、前降钙素、血清糖蛋白A、CD54等实验研究为新生儿感染提供了诊断依据。这些实验研究或因敏感性、特异性或因价格昂贵等因素未能在临床广泛推广。幼稚粒细胞与粒细胞总数的比值（I/T）及C反应蛋白（CRP）对诊断新生儿感染也有较好的临床价值。但IL-6和CRP对于≤30周的早产儿敏感度不高[2]。早产儿感染应依据深入细致临床观察、生命体症监测，特异性和非特异性的实验室检查综合分析，积极进行血培养和其他体液培养。怀疑感染，在得到明确结果之前，及时选用广谱抗生素，明确感染后根据病原调整抗生素。一旦除外感染应立刻停用抗生素。Cochrane儿科网站文献荟萃表明：静脉免疫球蛋白预防早产儿低出生体重儿感染，可使败血症和任何严重感染的发生率下降3%-4%，是否使用预防性静脉免疫球蛋白，应根据费用和其临床效果的价值而定。


四、 早产儿视网膜病(ROP)
  早产儿 (ROP) 是影响早产儿生存质量的关键因素。近20年来，随着早产低出生体重儿生存率的提高，ROP的发生率也在逐年增加。这种增殖性的视网膜病变，可造成视网膜变性、剥离，并发白内障，继发青光眼，斜视、弱视，甚至失明。尽管ROP确切的发病机理尚不十分清楚，早产低出生体重和长时间、高浓度的氧吸入是公认的高危因素，但国内外均有学者发现从未吸氧的早产低出生体重儿中也有发生ROP者。发生ROP的其他相关因素，认为 ROP的产生与“相对缺氧”有关 。低氧血症和高氧血症均可诱发相似的视网膜血管增生性改变。生后第一周内动脉血氧分压波动越大，ROP发生率越高，程度越重。低氧血症、高碳酸血症、严重感染、高胆红素血症、贫血、换血及某些药物的使用也可能导致ROP。Rekha曾对100例早产儿进行前瞻性研究结果表明，出生体重<1500g者ROP的发生率为47.3%，<1000 g者其发生率高达73.3%。胎龄28~29周，30~31周，32~33周的发病率分别为83%、60%、50%[4]。
治疗ROP的关键是早诊断，早治疗。在ROP三期之前的早期治疗可以取得较好的疗效。目前尚无确切的预防手段，筛查是早诊断的唯一途径，故建议胎龄<32周，出生体重<2000 g的早产儿应作为ROP的筛查对象。出院后应做长期眼科随访。


五、 早产儿的预后
   早产儿，尤其是极低出生体重儿的预后是医务人员和家长共同关心的问题，关注的焦点是神经系统发育问题。早产儿的脑损伤不仅因为早产儿过早的出生造成神经细胞发育不成熟，生后窒息、缺氧、颅内出血等也是重要的影响因素。出生体重和胎龄同样是影响预后的重要因素。瑞士新生儿网总结了1996年所有在瑞士出生的胎龄小于32周，出生体重<1500g的新生儿，将其分成三组: 第1组: 胎龄<32周，出生体重≥1500g,第2组胎龄>32周,出生体重≤1500g，第3组胎龄<32周，出生体重≤1500g。在24个月时分别对三组的合并症及预后进行了详细的评估，不良预后率三组分别为8.3%,12.6%.22.8%;神经系统异常分别为6.5%,9.3%,10.9%。早产儿视网膜病分别为7.3%,8.25%,17.7%。慢性肺疾患发生率分别为3.8%,11.7%,16.8%[5]。1992年Muraskas报道一例出生体重仅有280g，胎龄26周的早产儿，2岁时发育正常。北京协和医院2002年1月出生，胎龄仅25周的早产儿，出生体重900g，现在已经1岁多，生长发育正常。
早产儿医学模式正在从单纯的“生物医学模式”向“生物-心理-社会”模式转化。从注意生存率向重视生存质量转化。早产儿的生存率和生存质量除出生时胎龄、出生体重等重要影响外，在NICU中的非医疗性的帮助也十分重要，如抚触、喂养的姿势、听觉和视觉的交流等。出院后家庭指导和医学干预对改善生存质量有同样重要性。近年来，我国很多医院对出院后的早产儿，尤其是极低出生体重儿进行了定期的家庭喂养和训练指导，对出现生长发育异常者及时给与医疗干预，为促进早产儿神经精神发育，减少或减轻脑瘫的发生起到了积极的作用。


六、 早产儿的转运
  围产医学的发展，产科和儿科医生的密切合作保证了早产儿生后复苏、保暖、转运的及时性和安全性。是早产儿救治成功的前提。早产儿尤其是极低出生体重儿生后1分钟复苏对其存活以及远期存活质量有着十分重要的影响。在没有条件救治或救治条件尚未成熟的医院应该尽早实行宫内转院。但有些高危因素在妊娠期难以预测或到分娩时才出现，因此早产儿转运同样是降低早产儿病死率的重要环节
   在发达国家，区域性的三级转诊系统对于保障母婴健康起到至关重要的作用。由于基层和部分医院缺乏救治早产儿专业技术人员、必要的设备和抢救经验，将危重早产儿集中转运至Ⅲ级医院，以能保证他们得到及时和有效的治疗。
转运指征可根据所在医院的医疗条件决定。早产儿转运包括被动转运和主动转运两种方式。前者系由当地医院或家长转送，由于无急救设备和条件、缺乏保暖措施和生命体征监测，患儿在途中得不到积极有效的治疗和护理，往往导致病情恶化，给进一步的抢救带来困难，而且会对预后造成不良影响；而后者是将流动的NICU送到患儿身边的双程转运系统，具备急救技术和训练有素的主动转运可以更有效地进行现场复苏急救和途中处理，在危重儿生命的最初阶段就得到及时和序贯的治疗，从而全面提高救治质量。
   另外，各级医院之间经常保持信息沟通，定期对转运工作加以总结。Ⅲ级医院NICU有义务对Ⅰ、Ⅱ级医院的产儿科医护人员进行业务培训，Ⅰ、Ⅱ级医院有责任向Ⅲ级医院提出建议和要求，以便共同提高转运质量。


七、存在的问题
    极低出生体重儿的院内感染的早期诊断技术，仍然是亟待解决的重要问题，具有高敏感性、高特异性，低价格利于临床推广的检查方法是今后工作的重点之一。继续降低早产儿死亡率，进一步提高存活率和生存质量，工作的重点是低胎龄、极低出生体重儿。一个国家，一个地区的医疗水平和经济发展水平，乃至家长、家庭对早产儿的信心和关心程度对早产儿的预后均会产生重要的影响。
    救治极低出生体重早产儿的费用，对于一个普通家庭来讲是非常昂贵的。在我国现行的医疗体制下，对早产儿家长精神、情感、经济上的压力都是巨大的。医务人员的责任也就更加重大，我们不仅要在疾病的治疗上精益求精，在保证医疗质量的前提下，尽量减少花费，还要帮助早产儿的家长树立信心，增加爱心和耐心。早产儿同样是充满希望的一代，早产儿同样拥有一个光辉灿烂的明天。

云之上

早产儿及新生儿的临床合理用药
  新生儿不是成人的缩影，也不是年长儿的缩影，当然早产儿也不是足月新生儿的缩影，这些情况也反应在其临床用药上，因为发育不成熟，药物在其体内的药代动力学及药物毒性反应受其胎龄、日龄及患病的影响，不能将成人的药理学资料应用于早产儿及新生儿。要使这类人群的用药有效并且安全，必须熟悉其药代动力学特征，严格掌握用药指征，合理用药。

一、早产儿及新生儿的药代动力学特点
　　药物对机体的作用（或效应）依赖于药物的体内浓度（多数用血药浓度代表），而后者又取决于药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
　　
（一） 药物的吸收：除药物的理化性质外，与给药的途径密切关系。
　　
1、口服给药：对早产儿和早期新生儿不太适合：
　　（1）早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时胃液pH接近中性，第2天之内有短暂下降，以后再度回升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度。
　　（2）胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长。
　　（3）胃食道反流常见。
　　（4）脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响。
　　（5）早产儿如持续胃管滴注，可影响药物的吸收和生物利用度。
　　（6）特殊慢性病（如心衰和慢性肺部疾病）可引起右心房压增高，进而引起肠道淤血。
　　
2、肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药：药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积。早产儿和新生儿有以下不足：
　　（1）肌肉组织少、局部血液灌注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时。
　　（2）由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进入皮下。
　　（3）对小早产儿肌肉注射可局部硬结或脓肿、储库效应。
　　（4）皮肤角化层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤黏膜吸收迅速且过多，可发生中毒反应（如硼酸、类固醇激素等）。
　　
3、静脉注射：对早产儿和新生儿是最理想的给药途径
　　
需要注意的事项：
　　（1）最好用微量泵。
　　（2）用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。
　　（3）对于极低体重儿，静脉输液极慢时，可延缓药物进入血液循环。
　　（二）药物分布：药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。
　　
早产儿及新生儿的特点；
　　1、体液因素：新生儿体液占体重的比例高（达80%），早产儿更高。使水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓度较低。
　　2、脂肪因素：含量低，早产儿仅占体重的1%~3%，足月儿占12%~15%，脂溶性药物（如地高辛）不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高。
　　3、血浆白蛋白因素：
　　（1）与药物联结力低：新生儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主。在血药浓度不变的情况下，游离药浓度增加使药性增强但半衰期缩短。某一总血药浓度对成人和年长儿是治疗范围，在早产儿则可能已处于中毒范围。
　　（2）影响联结的因素：
　　　①游离脂肪酸、胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒。
　　　②在白蛋白上联结受体上的竞争，如有机阴离子药（磺胺类、消炎痛等）的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。
　　
（三）药物代谢：药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水解和结合。孕29w早产时，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%，对药物的代谢能力较差。
　　早产儿及新生儿的特点：
　　1、新生儿肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半，对茶碱、咖啡因、安定、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明显延长。
　　2、葡萄糖醛酸转移酶等活性低，可致氯霉素的“灰婴综合征”。通过该途径代谢的药还有：吗啡、对乙酰氨基酚等，所以应用非常谨慎。
　　3、磺基转移酶发育已完善，茶碱可在新生儿体内代谢转化成咖啡因。
　　4、酶诱导剂的应用，几天以后某些药物用常见剂量，药效可能降低。
　　
（四）药物排泄：主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出。
　　早产儿、新生儿的特点：
　　1、肾小球和肾小管功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%，早产儿更低，1w后，肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月。需要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。<1w的新生儿尤其是早产儿应q12h给药，1w后改为q8h.
　　2、病理情况的影响：如缺氧和低血压可使肾血流量减少，注意减少剂量，延长间隔时间。

二、早产儿及新生儿进行血药浓度检测的特点
　　（一）新生儿的药理学复杂：NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但这类人群的常见药代动力学资料缺乏。
　　（二）新生儿的药物毒性反应高，为24%，儿童及成人为6%~17%。
　　（三）新生儿需监测的药物：治疗量与中毒量比较接近的药（苯巴比妥、茶碱、地高辛等），毒性较大的药（氨基糖苷类）。

三、早产儿、新生儿的抗菌药物应用
　　
（一）早产儿的抗菌药物应用
　　1、给药方法：国内外多种教科书均将早产儿不同孕龄或不同出生体重分开列出各种抗菌药物的用量和间隔，全部采用静脉给药。同时注意早产儿致病菌的耐药问题。
　　2、预防性使用抗生素：非常普遍，客观上造成抗菌药物的高选择性压力，不但给当事早产儿治疗带来困难，也给整个微生态环境制造出更多的耐药菌株。
　　3、氨苄西林：不太适合用于早产儿首选抗生素。
　　4、青霉素：在西方国家是早产儿感染的首选抗生素，因为GBS（B组溶血性链球菌）在早产儿感染相当普遍，但我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在，所以青霉素也不宜用作为早产儿首选抗生素。
　　5、喹诺酮类药：在其他抗生素治疗无效又有药敏结果支持的细菌感染的早产儿仍可选用该类药物。
　　6、静脉用丙种球蛋白（IVIG）：早产儿IgG水平与胎龄呈正相关，从母体获得的IgG不足，加上感染时血清IgG浓度更低。IVIG中IgG浓度高，直接输入可有效提高体内浓度，胎龄越小越有应用IVIG的指征。有两篇报告均提示早产儿感染用IVIG疗效十分满意。在预防方面，有报告，早产儿和足月小样儿用IVIG预防组较对照组：感染发生率，严重感染发生率，死亡率，出生体重≤2000g的死亡率及孕周≤34w的死亡率均降低。应用国产IVIG于30例早产儿预防感染，结果发生感染者仅5例，与对照组21／30比较X2=28.8，p<0.05，病死率也降低。但是Ohlsson等总结文献资料大约5000例早产儿和/或LBW婴儿使用IVIG后败血症及严重感染的发生率明显减少，但没有明显减少死亡率，故建议尚需寻求其他预防早产儿院内感染的措施。
　　
（二）新生儿败血症的抗菌药物应用
　　
1、一般原则
　　（1）临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素；
　　（2）根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素，可先用两种抗生素，掌握不同地区、不同时期有不同优势致病菌及耐药谱，经验性地选用抗生素；
　　（3）一旦有药敏结果，应作相应调整，尽量选用一种针对性强的抗生素；如果临床疗效好，虽药敏结果不敏感，亦可暂不换药；
　　（4）一般采用静脉注射，疗程10-14d。GBS及G-菌所致化脓性脑膜炎（简称化脑）疗程14-21d。
　　
2、主要针对G+菌的抗生素
　　（1）青霉素与青霉素类：
　　 ★ 链球菌属感染，首选青霉素G。
　　 ★ 葡萄球菌属，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林（邻氯青霉素）等。
　　（2）第1、2代头孢菌素：
　　 ★ 第1代：头孢唑啉较好，主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，但不易进入脑脊液。头孢拉定对G+和G-球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。
　　 ★ 第2代：头孢呋辛较常用，对G+菌比第1代稍弱，但对G-及β－内酰胺酶稳定性强，故对G-菌更有效。
　　（3）万古霉素：作为二线抗G+菌抗菌素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）。
　　
3、主要针对G-菌的抗生素
　　（1）第3代头孢菌素：
　　　对肠道杆菌有效，极易进入脑脊液，常用于G-菌引起的败血症和化脑，但由于对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，不宜单用，对肠球菌完全耐药。
　　　常用药物：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松。
　　（2）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）：
　　　对G-菌及GBS均敏感，易进入脑脊液。
　　（3）氨基糖苷类：
　　　主要针对G-菌，对葡萄球菌作用亦较好，但进入脑脊液较差。
　　 ★ 奈替米星，耳肾毒性较小。
　　 ★ 阿米卡星（丁胺卡那霉素），因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护。
　　（4）氨曲南：
　　　单环（内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，对β－内酰胺酶稳定，不良反应少。
　　
4、针对厌氧菌：用甲硝唑。
　　
5、其他广谱抗生素
　　（1）亚胺培南+西司他丁：
　　　为新型（内酰胺类抗生素（碳青霉烯类），对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用，　对产β－内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。
　　（2）帕尼培南十倍他米隆：
　　　为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。
　　（3）头孢吡肟：
　　　为第四代头孢菌素，抗菌谱广，对G+及G-均敏感性，对β－内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感。
　　（三）考虑序贯疗法选择抗生素
　　序贯疗法既在急期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的。
　　静脉用药转换为口服药继续治疗的标准：
　　①静脉用药至少48～72h后，感染的症状与体征改善或消失
　　②病儿未发热（腋温≤37℃）或热退后24h以上
　　③白细胞总数和分类恢复正常
　　④C反应蛋白恢复正常。
　　
新生儿期注意以下几点：
　　
1、注意药效：因为我国新生儿败血症致病菌为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，加上我国新生儿致病菌对青霉素及氨苄青霉素普遍耐药，而且国内文献报道我国GBS分离株也对青霉素及氨苄青霉素普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。应考虑选新型耐酶青霉素、万古霉素或第一代头孢菌素，联合第三代头孢菌素。或二代头孢菌素，或氨苄西林+β－内酰胺酶抵制剂或喹诺酮类。
　　
2、选择可行序贯疗法的抗菌药物：
　　（1）青霉素类：
　　　青霉素V只适合于链球菌属感染。氨苄西林+舒巴坦因有β－内酰胺酶抑制剂使抗菌谱及效率大大增加。　阿莫西林+舒巴坦为静脉制剂，阿莫西林+克拉维酸为口服制剂，两者序贯使用也是很好的选择。
　　（2）头孢类：
　　　第1代头孢菌素中头孢氨苄和头孢拉啶为口服制剂，如果G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可以选用。
　　　第2代头孢菌素中头孢呋辛酯为较常用口服制剂，对G+菌比第1代稍弱，但对G-菌及β－内酰胺酶稳定，　故对G+、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，且易于进入脑脊液；头孢克罗也是新生儿较常用的。
　　　第3代头孢中常有头孢克肟，抗菌谱广抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强性，对G+菌也有作用，对多种β－内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药。头孢布烯（ecftibuten）为一种新型口服第三代头孢菌素，抗菌谱和抗菌活性与头孢克肟相当。
　　（3）大环内酯类：
　　　红霉素和阿齐霉素既有静脉制剂又有口服制剂，主要针对G+菌，衣原体及支原体感染。我院新生儿结膜炎50%左右由沙眼衣原体引起，新生儿肺炎中22．9%~25．4%为沙眼衣原体引起。阿齐霉素由于其有特殊的药代动力学，只需口服3天，每天1次，疗效可维持1周以上，加上口感较好，故有较好的依从性。但这类药对流感杆菌仅有中等活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌及葡萄球菌耐药率已升到20%，故常推荐与口服头孢菌素联用。
　　
3、考虑口服抗菌药物的生物利用度（bioavailability）
　　要达到有效的序贯疗法，必须保证有效的血药浓度，口服药必须要有较好的吸收率即生物利用度。环丙沙星及氧氟沙星口服吸收率分别为70%～80%和85%～95%，甲硝唑（灭滴灵）>95%，氨苄西林+舒巴坦>80%，阿莫西林+克拉维酸约60%，头孢克罗>90%，以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，故成为较常选择的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必须避免用时口服含钙和镁制剂，因为会干扰喹诺酮类等药的吸收。
　　
4、不适合序贯疗法：
　　①完全禁食需要胃肠道休息的婴儿：
　　②有影响胃肠道吸收的因素如严重的恶心、呕吐、持续鼻胃管引流、吸收不良综合征、短肠综合征等；
　　③病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓肿、骨髓炎、感染性休克及心内膜炎等：
　　④极低体重儿；
　　⑤多重耐药菌如MRS感染。
　　⑥早期新生儿。
　　 新生儿抗菌药物的序贯疗法，在治疗效果、药物经济学等方面都显示出其广阔的应用前景，随着更多的新的高效口服药物不断研制成功并投入临床应用，现在已是口服抗生素治疗的时代。然而这方面的文献尚少，特别缺乏循证医学方面的依据，需要我们广大新生儿医学工作者共同努力。

云之上

南京儿童医院 贲晓明
在早产儿早期营养方式上，应改变单一静脉营养的依赖性，加强非营养性吸吮与早期微量喂养以改善早产儿的营养和预后。

胎龄小于34周的早产儿在胃肠喂养时常用的方法是什么？　　
A.经口喂养　　　　　
B.经鼻胃管喂养　　　　　　
C.非营养性吸吮　　　　　

随着我国围产医学的迅速发展，近年来早产及低出生体重儿的成活率不断提高，通过早期营养支持提高新生儿成活质量是当今不容忽视的问题。1970～80年代为了满足早产婴儿的营养需求，发达国家的新生儿监护中心内广泛应用了静脉营养。经过10-20年的临床实践及实验室研究，目前认为在早产儿早期营养方式上，应改变单一静脉营养的依赖性，加强非营养性吸吮与早期微量喂养以改善早产儿的营养和预后。 　　一、非营养性吸吮与新生儿生长发育　　口腔是新生儿知觉的“摇篮”，是快乐的最初来源，也是表达感情的工具。健康足月儿可有很多种口腔运动，其中吸吮可分为营养性吸吮(nutritive sucking， NS)和非营养性吸吮(nonnutritive sucking， NNS)。不能接受经口喂养的新生儿给其吸空的橡皮奶头，即称非营养性吸吮。早在19世纪60年代，Wollf 即对NS和NNS进行了观察研究。他在奶头中放置一根细管，并与压力传感器相连，当嘴唇和舌头吸吮或放开奶头时，即可记录奶头中的压力变化；记录结果表明，NNS为阵发的吸吮，其间有短暂的停顿，而NS为持续的吸吮，但其吸吮速度较NNS慢。
　　
1.非营养性吸吮能促进胃肠道的生长发育及胃肠功能的成熟。 　　
  通过胎儿超声检查，孕15周时胎儿有吸吮动作，但直到25周时吸吮仍不能合成完整的摄入吞咽功能。 有效的吸吮和吞咽要到34周及出生后逐步发育成熟，因而早产儿出生后常遇喂养困难、胃潴留、呕吐、胃食道反流、消化道出血、腹胀、便秘等情况，这种病理现象的发生与胃肠道平滑肌发育不完善，植物神经功能失调，早产儿胃肠排空时间较长等有关。 采用非营养性吸吮给早产儿造成视觉、感觉的刺激，使迷走神经兴奋，刺激Ｇ细胞释放胃动素、胃泌素及胃酸的分泌，促进胃肠蠕动，加速胃排空，促进胎粪的排泄，减少食道反流等并发症。早产儿出生后面临的一个很大的问题是：胃肠道机能的不成熟和营养要求较高的矛盾。传统的治疗方法是采用全静脉营养或经胃管喂养，这种治疗方法由于消化系统局部或全部功能刺激的减少而出现早产儿胃肠道废用性萎缩，吸吮及吞咽功能的消失或减弱。非营养性吸吮的训练，通过刺激口腔内的感觉神经纤维，兴奋迷走神经，改变胃肠调节肽的水平，促进吸吮反射，胃肠功能的成熟，有助于早产儿从静脉营养过渡到胃肠营养，缩短胃管喂养到经口喂养的时间，减少喂养不耐受等并发症的发生，改善早产儿营养状态，加快早产儿生长发育，体重增长快，缩短住院天数。
　　
2.非营养性吸吮能改善新生儿胃肠激素的分泌。　　
   Marchini等对126例新生儿进行了研究，试验组在喂养前30min给予NNS 5min，在NNS前1min 和 NNS开始后45s、2min和5min分别取血查胃泌素、胰岛素；对照组每隔30s取血1次，共6次，并在5min后取血1次查胃泌素、胰岛素。结果表明，无论足月儿还是早产儿基础胰岛素水平均与成人相同，足月儿胰岛素、胃泌素水平在NNS开始后2min和5min时较NNS前有所升高，且在NNS开始后5min时升高较明显(P<0.01)，此研究认为，这些肽类激素的变化可能是因为奶头刺激了口腔内的感觉纤维而使迷走神经兴奋而引起。
　　
3.非营养性吸吮能改善早产儿生理、行为。　　
  一般来讲，早产儿要到34周时才开始经口喂养。所以经鼻胃管喂养是胎龄小于34周的早产儿在胃肠喂养时常用的方法。DiPietro等对35例管饲喂养的早产儿进行研究，并观察经鼻饲管管饲时早产儿的生理、行为变化，以及在管饲时给予NNS对这些生理、行为变化的影响。结果表明，管饲可以明显地减少安静睡眠(深睡)的时间，减少活动睡眠(浅睡)的时间，增加烦躁的时间。而给予NNS的早产儿安静睡眠(深睡)时间明显增加，活动睡眠(浅睡)时间减少，烦躁时间减少。给予NNS的早产儿在管饲开始后需3min可重新进入睡眠状态， 而未给予NNS的早产儿则需11.4min才能进入睡眠状态(F=18.68，P<0.001，n=35)。这些作用对胎龄<32周的早产儿更明显，未给予NNS组需14min才能进入睡眠状态，而给予NNS组则只需2min即可进入睡眠状态(F=4.97;P<0.05，n=18)。胎龄较大的早产儿给予NNS组与未给予NNS组则分别需4min和8.8min可重新进入睡眠状态。McCain进行了类似研究，并得出了相近的结论。NS为患儿提供营养，而NNS可使患儿感到温暖和安全。这说明NNS虽不能改变管饲所造成的生理变化，但可通过减少激惹、减少能量的消耗，从而加快临床状态改善的进程。
　　
4.非营养性吸吮能提高新生儿对医源性刺激的耐受性。　　
  新生儿特别是早产儿在NICU期间将受到多种医源性刺激， 医疗和护理操作可能会影响新生儿的生理稳定性。观察最多的是对血氧饱和度的影响， 即致血氧饱和度降低。血氧饱和度降低受非创伤性操作的影响(如称体重，神经行为检查，穿刺前准备性操作及消毒等)， 同时受创伤性操作的影响(如取血，穿刺等)。研究表明， 在医源性刺激时给患儿提供NNS， 可减轻医源性刺激对患儿的影响。Shiao SY的研究表明， 在新生儿有疼痛刺激时采用NNS可使心率明显降低(P<0.001)，氧分压明显升高(P=0.001)， 且在早产儿作用更加明显。因此，作者建议NNS可在疼痛性操作时广泛应用，以减少新生儿的痛苦。 　　

二、早期微量喂养与新生儿生长发育  　
1.早期微量喂养使新生儿肠腔直接接受营养，对胃肠结构和功能的完整性是必需的。   　
  早期微量喂养有助于胃肠道组织结构的完整及消化功能的成熟。动物实验表明，全静脉营养的小鼠，仅仅禁食3d，就会出现肠粘膜萎缩、肠绒毛变平以及乳糖酶发育受阻。与单纯静脉营养比较，早期微量喂养可以增加肠道组织细胞的发育，提高胃肠道粘膜酶的分泌及活性。 早期微量喂养新生儿肠腔直接接受营养，可促进胃肠道运动功能的成熟。对缺乏成熟的吸吮吞咽机制和对胃肠道喂养不能耐受的早产儿，尤其是实行TPN的危重儿，在静脉营养的基础上采用早期微量喂养的措施，第3天的胃泌素(GAS)水平和第7天的胃动素(MOT)水平明显高于禁食组，因此，早期微量喂养能提高早产儿胃肠激素的水平，促进胃肠功能及代谢的成熟，因此，可作为一种特殊疗法，帮助高危新生儿，尤其是极低出生体重儿尽早从肠外营养过渡到经口喂养，提高治疗的成功率。
  　
2.早期微量喂养不会增加吸入性肺炎、坏死性小肠结肠炎发生率。  　
  70年代在新生儿监护中心内发现，多种原因可造成新生儿肠道缺血或感染，早产儿易并发坏死性小肠结肠炎(NEC)增加病死率。从预防的观点出发，当时多数学者主张延迟喂养。经过近20余年来的观察，研究表明延迟喂养并未能降低NEC的发生率。Ortag等1980年报告，对患有不同严重并发症的患儿于生后1天开始喂养未增加 NEC的发生率。1987年Sweet等报告，围产期窒息儿不伴持续性低血压者，早期喂养不增加 NEC发生率。脐动脉插管一直认为是发生NEC的危险因素，由于插管使局部缺血，肠系膜血栓形成增加NEC发生的危险性。1988年Xigman等经病理检查指出，绝大多数脐动脉插管的病例并未见有血栓形成。至今尚无报告证实脐动脉插管与NEC的关系。因此脐动脉插管并非禁食的指征。1989年美国儿科学会的综合资料指出，婴儿NEC发生最危险因素是母亲患妊高症及极低体重儿。并建议除上述两种情况外，新生儿宜早期喂养以提高肠道耐受性。   　

3.早期微量喂养有助于提高新生儿喂养耐受性，促进肠蠕动和胆红素在粪便中排泄，减少黄疸光疗机会，并减少生理性体重的下降。　　
  新生儿肠腔内的胎粪约含胆红素80～100mg，相当于新生儿每日胆红素产生量的5～10倍，胎粪排除延迟加重胆红素的重吸收。有研究发现母乳性黄疸儿在新生儿早期因母乳量不充足(分娩后3天内)而喂养次数少、肠蠕动减慢、胎便排出延迟、胆红素回吸收增加。同时，由于热量供给不足使体重下降，致自身蛋白质、脂肪消耗，加重肝脏负担，饥饿时胆红素产生增加、胆红素肠-肝循环亦增加;液量不足导致血液浓缩，红细胞破坏增加，胆红素水平升高。造成了新生儿胆红素在生理性黄疸的基础上的异常增加。因此，增加新生儿早期摄入量可减轻黄疸，并减少生理性体重的下降。
　　

三、早产儿喂养的临床管理　　
(一)奶类选择：　　
1.早产儿母乳(Preterm human milk)：新鲜的早产儿母乳于生后1个月内与足月儿母乳不同：　　
(1)生后10天内30～34周早产儿的母乳蛋白，生后第1天总蛋白为4.79mg/ml，第10天为2.19mg/ml，生后两天内只有清蛋白，至第3天才监测出酪蛋白，其比例为86∶14，至生后10天清∶酪为70∶30(足月儿初乳蛋白总量为2.7mg/ml，其中乳球蛋白1.5mg/ml，酪蛋白1.2mg/ml)，至1个月末早产儿母乳中蛋白含量降至1.31～1.81mg/ml。 　　
(2)每100ml母乳中Na含量为2.66±0.3mmol/L，至1个月末降至0.76±0.09mmol/L。 　　
(3)由于脂肪和乳糖含量较少热量略低，每100 ml母乳中为(215±10)kJ。 　　
(4)钙含量低，特别不能满足＜1500g早产儿的生长需要。因此，早产儿母乳中蛋白、钠、钙的量在1个月后已明显不足。Boston儿童医院常规推荐胎龄小于32Weeks/出生体重小于1500g的新生儿采用早产儿母乳喂养。　　

2.早产儿配方乳：各种早产儿配方乳的共同特点是，以每100ml配方乳为例：　　
(1)蛋白1.92～2.2g，乳清蛋白与酪蛋白比例为60∶40或70∶30，供应足量的胱胺酸。　　
(2)脂肪3.41～4.0g，其中中链脂肪酸占40%，易于消化吸收。418.4kJ中含亚油酸高于需要量(300mg)，利于促进婴儿脑细胞的生长发育。　　
(3)碳水化合物中60%为多聚葡萄糖，供给所需要热量，不增加血渗透压，使奶呈等张290 mOsm/(kg.H2O)。　　
(4)增加钠含量，补充早产儿肾排钠量增加的需要。
(5)钙含量为正常母乳含量的3倍，使Ca∶P接近2∶1。　　
(6)维生素E/PUFA＞1.0IU/g，保护细胞膜，防止脂质过氧化作用。早产儿配方乳能补充母乳中各种营养成分的不足，但缺乏母乳中的许多生长因子、酶、IgA和巨噬细胞等。Boston儿童医院常规推荐胎龄大于32Weeks/出生体重大于1500g的新生儿采用早产儿配方乳喂养。　　

(二)喂养方法： 　　
1.一般主张早喂养，使其生理体重下降时间缩短、程度减轻，低血糖发生率减少，血胆红素浓度相对减少。 出生体重＞1500 g，无明显肺部疾患的婴儿可于出生后12-24小时内开始喂养。有围产窒息，母孕期妊娠高血压综合征或极低出生体重儿应延迟喂养至少72小时。 　　
2.哺喂方法： 按早产儿成熟情况不同而异，对出生体重较重的、吮吸反射良好的，可直接哺乳，反之用滴管或胃管喂养。 Boston儿童医院常规推荐胎龄大于32Week/出生体重大于1500g的新生儿直接采用早产儿配方乳喂养；29-31Weeks 的新生儿采用早产儿配方乳微量喂养1ml/hour；≤2 Weeks的新生儿在生后3天采用早产儿配方乳微量喂养 1ml/3-4hour。　　
3.每次剂量依体重不同而异：体重≤1000g，1～2ml/kg; 1001～1500g，2～3ml/kg; 1501～2000g，3～4ml/kg;＞2000g，10ml/kg。　　
4.喂奶间隔时间：可根据体重安排，一般体重1000克以下者，每小时喂一次；1001～1500克者，每1.5小时喂一次；1501～2000克，每2小时喂一次；2001～2500克，每3小时一次。 　　
5.每日增加奶量≤20ml/kg，增加奶时必须评价其耐受性。 　　
6.喂养后最好右侧卧位和拍背，促进胃排空。 　　
7.详细记录液体出入量，每日至少测量体重一次，记录喂养类型和耐受情况。　　

(三)喂养的耐受性：喂养不耐受的临床观察：　　
① 观察胃残留量：用胃饲管喂养的婴儿每次喂养前先抽取胃中残余奶量，正常为0～2ml/kg。 超过正常时应减量或停喂一次。　　
② 观察腹胀： 间断测量腹围的方法，固定测量部位和时间。腹围增加1.5 cm时应减量或停喂一次。　　
③ 呕吐、腹胀、胃残留量增加，血便或大便潜血，提示感染或坏死性小肠结肠炎，应停止经口喂养。　　
④ 胃残留量超过正常和腹胀，是喂养不耐受的重要指标。
  为了增强肠道运动，可行一天数次的甘油液体灌肠；无效时，在排除NEC和感染情况下，可选择灌肠造影作诊断性治疗。如果灌肠造影仍无效，可选择红霉素持续点滴。红霉素用量10～20mg/kg/d，数日后改为3mg/kg/d，为通常量的1/10。

锦心素颜

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