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NDP相关性视网膜疾病

摘要：NDP相关性疾病是一类X染色体连锁的隐性遗传疾病，本文主要讲述其在眼部所导致的视网膜病变。  NDP的异常所导致的NDP相关性视网膜疾病是一系列以视网膜血管和纤维从出生到儿童
和或青春期的进行性病变的疾病，周边部视网膜的血管异常及视网膜脱离是其基本的特征。其相关疾病包括Norrie病，Coat's病，家族性玻璃体视网膜渗漏，永存原始玻璃体增殖，早产儿视网膜病变。
     Norrie在1923年报道了一类伴有听力损伤，不同程度中枢神经系统障碍的一类眼部疾病，1956年Warburg将这一类疾病命名为NorrieDisease。Raviaet等在1993年通过DNA检测，NorrieDisease是由于基因变异而导致的，将其基因定位于Xpll．4上，其编码的蛋白为norriedisease  protein，简称NDP(或norrin蛋白)，随着NDP对基因的认识和临床分子基因检测的出现，发现ND的眼部表现非常广泛，，其基因的突变可以导致一系列的疾病。本章主要讲述其在眼部所导致的视网膜病变。NDP相关性视网膜疾病是一系列以视网膜血管和纤维从出生到儿童和或青春期的进行性病变的疾病。周边部视网膜的血管异常及视网膜脱离是其基本的特征。虽然不知道其分子水平的致病基础，但是研究表明这类疾病与NDP基因的突变有关。
NDP基因

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NDP基因横跨2．8kp，cDNA包含3个外显子，外显子1并不编码，可能对基因的转录有促进作用。编码蛋白的区域位于第二个外显子的后半部分和第三个外显子的第一部分。编码一个133个氨基酸的蛋白质(即NDP)。ND相关的变异已经被证明位于外显子1和外显子3的部位。一个半胱氨酸的富集区位于外显子3的C端，是基因的主要突变区，此区的变异非常多变。推测其与蛋白质的二级结构有关。
正常的基因产物

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NDP包括133个氨基酸，已确定蛋白质的序列和计算机模拟的蛋白构型表明：三维计算机图形与TGFp有惊人的相似，表示此蛋白与生长和分化有关。但其主要功能目前还是不清楚。其半胱氨酸残基和二硫化物对于细胞的结构组成起到关键性作用。据推测norrin与一系列的半胱氨酸性生长因子具有相关性，包括TGF-beta(transforminggrowth factor)，  NGF  (nerve growth factor)，BDGF(brain-derivedgrowthfactor)等。通过mRNA在视网膜的外核层，内核层，中核层的定位，表明norrin与视网膜的发育有关。在ND鼠和在带有NDP基因镶嵌式突变的伴有Coat's眼部表现的携带者的视网膜血管改变，表明norrin对于视网膜的血管形成起到关键的作用。可以推想norrin在
细胞或组织的分化和保持细胞的的显型，和／或正常视网膜的细胞内信息交流和中枢神经系统和耳蜗的形成起到关键的作用。异常基因产物
      没有关于变异蛋白的生理病理学的解释和描述的神经生物信息，Berger等在1996年通过基因标靶技术产生NDP基因敲击鼠。在NDP基因敲击鼠的研究中，其视网膜表现是温和的，保存视力，没有假性神经胶质瘤的形成。其后可能出现由于耳蜗退行性变导致的耳聋。在ND鼠中视网膜的血管异常和始终透明的玻璃体，可能说明norrin在内层视网膜的血管形成和玻璃体的透明脉管系统的退化方面起到关键作用。光敏感细胞的减少表达出现在2岁的NDP鼠中，说明在NDP突变的鼠模型中光敏感细胞中的正常基因表达建立并维持较长的时间，视椎和视杆细胞的病变晚期受累。所以NDP基因产物的缺乏与光敏感细胞的长时间生存有关。

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NDP基因的突变
     NDP的突变被证明主要是基因编码区碱基对的突变或缺失或插入，从而导致蛋白质的翻译提前结束，或翻译虻拇砦欢?鱿执硪搿４笤?5％突变是NDP基因的部分或全部的缺失。NDP基因是一个独立的位置克隆。经突变分析表示其智力障碍和听力损伤是一个基因缺陷的多样性结果。NDP与视网膜的生长和发育有关，其异常与视网膜血管的异常有明显的相关性。NDP基因的缺陷也可以出现在多个家系中也可以出现在零星的散发病例中。
      具研究表明：在ND，Coat'sDisease，ROP，FEVR及PHPV的病人的基因检测中均发现NDP基因的异常。
     Meindl等在1992年证明在595的T变成A使密码子60编码缬氨酸变成谷氨酸，在547位置上的A变成G，使密码子40编码的酪氨酸变成半胱氨酸，在703位置上的G变成A使密码子96编码的酪氨酸变成半胱氨酸。
     Chynn等在1996年曾报道一个无症状的女性杂合子和患有ND的半合子的儿子在NDP基因的35密码子有一个碱基对缺失，这个突变改变了35到39的氨基酸翻译，使其在密码子40提前结束翻译。
     Black等在1999年报道了有单眼Coat's的女性其子患有NorrieDisease，两人同时拥有NDP基因突变，外显子3的704位置的C变成G，使密码子96编码的半胱氨酸变成色氨酸。从9例因为Coat's病行眼球摘除术的所行的序列分析中得出结论，Coat's病的NDP基因突变其突变不存在于非视网膜组织内。
     Braier-Goldstein等在2002年对于PHPV的一日本家系，其第一和第三个男孩都出现白瞳，视力为NLP，VEP及眼电图无反应，B—us显示位典型的PHPV，其基因分析为第一个为正常，但是第三小孩则为NDP基因的异常，其母拥有正常和异常的NDP基因，是该疾病的异质结合体。序列分析表示在其44密码子有一突变，由于一个碱基对的插入使TAT变成TAAT，使基因转译提前结束，使norrin部分缺失。

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NDP基因的突变已经在FEVR的X连锁的家系和散发性病例中得以验证。
     Shastry等在1997年在一个3代患有FEVR的家系发现NDP基因的42位置上的G缺失，TGTGGAT-TGT GAT其编码的组氨酸变成精氨酸的变异。同时也在4个FEVR的散发病例中发现相同的突变。
     Torrent等在1997年一个患有X连锁的FEVR的家系中NDP基因的变异，其密码子110从GCA-ACA,其编码的半胱氨酸变成甘氨酸。Johnson等在1996年在一个大的X连锁的FEVR家系中，证明了NDP基因上的121密码子由傅氨酸变成了亮氨酸。由于110的半胱氨酸变成甘氨酸，42的组氨酸变成精氨酸推翻了原来X连锁的视网膜病变的由NDP基因121到126的突变引起的假设。Dudgeonl976年在一个4代患有X连锁的FEVR家系中发现其可能与NDP的基因变
变有关。

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Chen等在1993年发现由于CTC突变为TTC，而使124密码子编码的苯基丙氨酸变成亮氨酸，
这种突变只出现有临床症状的病人中。 新生儿的视网膜病变与FEVR的视网膜改变非常相似，Shastry，Pendergast等在1997年在16名有着晚期ROP的早产儿中发现有4名存在NDP基因变异，外显子3的密码子121由精氨酸变成色氨酸，密码子108由亮氨酸变成脯氨酸。提出了是否NDP的基因突变可以导致早产儿出现ND的眼部表现。但是Haider在对102名KuwaitiArab的早产儿的研究中表明基因的多型性而没有基因突变的多型性。ND基因突变与3％的晚期的ROP的早产儿相关，ND基因只出现在严重的ROP的病例中，可能是其它的基因改变了疾病的过程。
      NDP(Norriediseaseprotein)相关性疾病是一类X染色体连锁的隐性遗传疾病。经过家系和基因突变分析：其女性携带者可以将NDP突变基因的遗传给其男性后代而致病。而男性患者可以将致病基因传给他所有的女儿，而他的男性后代将是正常的。一个女性的携带者有50％几率将致病基因传给其后代。其男性后代将患有NDP相关性疾病，而其女性后代将成为携带者。
      诊断：依靠临床发现和NDP基因检查，其致病性的基因突变在男性病人中的阳性率为85％，其女性携带者可以在其胎儿出生前检测其是否患病。这类检测具有临床可行性。
      NDP相关性视网膜疾病包括Norrie病(Norrie disease)，Coat's病(Coat's disease)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familialexudativevitreoretinopathy  FEVR)，永存原始玻璃体增殖(persistenthyperplasticprimaryvitreousPHPV)，早产儿视网膜病变(retinopathy ofprematurityROP)．其最严重的疾病是Norriedisease。

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Norrie病(Norriedisease)
     Norrie病(Norriedisease)是一类伴有听力损伤，不同程度中枢神经系统障碍的一类眼部疾病，是X连锁的隐性遗传病，眼部症状包括出生后不久的双眼白瞳症，晶体后的膜状物，视网膜脱离，进行性眼球萎缩。至少有40％，大多数都是男性的病人随后会有智力障碍听力损伤。
      临床表现：从新生儿到3个月婴儿其典型的表现是从透明晶体看到视网膜被所灰黄色的强反光的大片团块替代。这些团块是纤维组织所聚集形成的肿块，其中可伴有血管形成，可进入玻璃体，最终可导致玻璃体积血。刚出生是其虹膜，前房，角膜，眼压及眼球大小都是正常的。视网膜的病变在出生3月开始出现，到8或10岁出现典型的改变。如：晶体混浊(白内障)，虹膜萎缩伴有虹膜前粘连和虹膜后粘连，浅前房和房水流出通道的闭塞及其所导致的眼内压增高和所伴随的眼痛。最终导致角膜浑浊，带状变性，眼内压的丧失，眼球萎缩。在其疾病的最终阶段，将出现眼球萎缩，角膜变白，眼球内陷。50％的ND病人伴有不同程度的中枢神经系统障碍，伴有行为和精神的异常。除此以外，40％以上的病人伴有从儿童期开始出现的进行性听力损伤，其病变位于耳蜗，而中枢听觉系统是正常的

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永存原始玻璃体增殖(persistenthyperplasticprimaryV“reOUSPHPV)
    PHPV的临床表现：为原始玻璃体纤维和血管残留物，位于视神经表面和晶体后囊之间，视乳头有明显的纤维胶质增殖。可伴有视网膜的折叠和视网膜脱离，伴有或不伴有晶体浑浊，晶体完全浑浊后
可导致继发性青光眼虽然最终将导致视网膜脱离，但是其致病机理不是很清楚。可伴有：浅前房，晶体小，散瞳后可见长的睫状突，许多晶体后囊有小的裂隙，可产生白内障，而致白瞳。眼底检查：可见视神经和晶体之间存在胶质组织，严重的病例在视乳头周围可存在牵引性视网膜脱离。治疗：如果发现继发性青光眼的症状，可经过角巩膜切口或扁平部切口行晶状体和前部玻切术。手术成功后可以保留眼球，但是不能改变弱视。

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Coat's病(Coat'sdisease)
      临床表现：好发于男性，男女比例是10：1，大多数是儿童和青少年，90％以上是20岁以前发病，常为单眼发病(90％以上)。其特点是眼底呈现大量的白色或黄白色渗出，有成簇的胆固醇结晶和出血，血管呈现梭形或球形扩张，通常位于黄斑部或颞下方。可以出现渗出性网脱和毛细血管无灌注，晚期可出现视网膜脱离，虹睫炎，白内障，新生血管性青光眼。Coats病的临床分级
    1．只有视网膜的毛细血管扩张2。扩张和渗出a．黄斑外渗出b．黄斑渗出3。渗出性视网膜脱离部分脱离1黄斑外脱离2黄斑脱离4。视网膜全脱和青光眼5。疾病的最终阶段
      治疗：早期病例可以给予激光和冷冻疗法，治疗后大部分的病例病变停止进行，保留部分视力。
如有晚期并发症则对症支持治疗。

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家族性渗出性玻璃体视网膜病变(Familial exudative vitreoretinopathy FEVR)
      临床表现：颞侧周边部视网膜存在无血管和出现新生血管增殖病变，新生儿期可看到牵引性或渗出性视网膜脱离，以后可发生晶状体后纤维增殖，视网膜毛细血管扩张，甚至有视网膜皱褶，该病变双眼不对称，患者无症状。无血管区可以是唯一的症状，但也可以伴有颞侧的镰刀形的视网膜皱褶，可以出现视网膜脱离。当出现镰刀状的视网膜皱褶时，牵引使黄斑向颞侧的移位(即所谓的黄斑异位)，这些眼部最终可进展为视网膜脱离，由于颞侧周边部的进行性增生的纤维增殖牵引或由于颞侧周边部的无血管区的异常的脆弱的毛细血管的严重的液体渗出。也可发生玻璃体脱离和视网膜劈裂。视网膜脱离通常由于黄斑受累而伴有中心视力的损伤。
      治疗：1。周边部缺血区的激光光凝和冷冻2．合并视网膜脱离可行巩膜扣带术松解玻璃体对视网膜的牵引3。合并玻璃体积血或明显的玻璃体牵引时，可进行玻璃体切割。